Хиральные производные 2-N-(N @ -бензилпролил)-аминобензофенона как реагенты для получения оптически активных @ -аминокислот и способ их получения Советский патент 1990 года по МПК C07D207/16 C07C229/00 

при n:m 1:0,66-2,33.

Изобретение относится к новым химическим соединениям класса хираль- ных аминов, а именно к хиральным производным 2-N-(Nf-бензилпролил) аминобензофенона общей формулы

СН2-СН2 О

zdeRi-Н приП2-NH-fo К,-HH-(pJ, -UH-(pt) npuE2-Н ,

де

L

i j-ocmamoff полимера формулы

СН,-СЯМ СН2-СН (Г

т

$ОгОН

со средней молекулярной массой 200000 300000,

r(Pj)-0f/77tf/77#/f полимера формулы

Г СН2-СН

L j Jn L | Jm

СОСООН

I

со. средней мол.м. 200000-300000,

при n : m 1:0,66-2,33,

в качестве реагентов для получения

оптических активных а/-аминокислот

и способу их получения.

Целью изобретения является поиск |новых реагентов, химически связанных с носителем, обеспечивающих увеличение асимметрического и химического выхода аминокислот, синтезируемых с его использованием в водной среде, и разработка способа их получения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение закрепленного реагента I (R, -NH (И п- 1, -т - 2,33).

0,25 г (0,63 ммоль) (S)-2-N-(N - n-аминобензилпролил)аминобензофенона (п-«-1Ш2-БПАБФ) растворяют в 1,5 мл

0

0

зо

35

40

45 50

55

ацетона, добавляют к 0,5 г гранул сульфохлорированного слабосшитого полистирола (сшиватель ДВБ - 0,6%), содержащего 2,1 ммоль хлорангидридных групп сульфокислоты. К реакционной массе добавляют 0,09 мл (О,63 ммоль) триэтиламина. Смесь выдерживают при 40 С при перемешивании до исчезновения исходного п- ЩдБПАБФ, Контроль осуществляют методом ТСХ, проявляя хроматограмму реактивом Зрлиха. Гранулы отЛильтро- вывают от реакционной массы. Промывают ацетоном (2 раза по 50 мл), водой (2 раза по 50 мл), 1 н. NaOH (2 раза по 50 мл), еще раз водой и спиртом. Сушат на воздухе. Получают 0,71 г ,(95%) сульфамидного производного (S) БПАБФ в параположении бензильного фрагмента.

Вычислено,%: С 62,3; Н 5,1; S 10,7; N 4,2.

Найдено,%: С 62,2; Н 5,0; Я 10,5; N 4,0,

Пример 2. Получение закрепленного реагента I (R 7 -NH @ , п 1, га 1,22).

0,38 г (0,95 ммоль) (8)-п-ГШ2БПАБФ растворяют в 1 мл дихлорэтана.Далее - по примеру К Получают 0,84 г (95%) сульфамидного производного (S) БПАБ в параположении бензильного Фрагмента, Вычислено,%: С ЬЬ,0; Н 5,3; S 9,0; N 5,3.

Найдено,%: С 65,0; Н 5,0; S 9,1; N 5,4.

Пример 3, Получение закрепленного реагента I (R -NH (и) , п 1, m 0,66).

0,51 г (1,26 ммоль) (s)-2-N-(N - бензилпролил)-5-аминобензофенона (БП-5МН -АБ ь) растворяют в 1 ,5 мл ацетона. Далее - по примеру 1. Получают 0,93 г (92%) сульфамидного производного (б) БПАБФ в 5 положении аминобензофенонового фрагмента,

Вычислено,%: С 66S8; Н 5,4; S 7,7; N 6,1.

Найдено,%: С 66,5; И 5,2; S 7,5; N 6,0.

Пример 4. Получение закрепленного реагента I (R1 -NH- (g) s n 1, m 1),

1,58 г (4 ммоль) (S) п-тгБПАБФ растворяют в 15 мл диоксана и приливают к 0,5 г порошка ангидрида полиакриловой кислоты мол.м. 300000, содержащего 4 ммоль ангидридных

закреплен-

51

групп. Далее - по примеру 1. Получают ,87 г (90%) ациламидного замещенного (Б) БПАБФ в параположении бен- зильного фрагмента.

Вычислено,%: С 70,7; Н 6,1; К 8; О 15,2.

Найдено,%; С 70,5; Н 6,0; N 8,2.

П р и м е р 5. Получение закрепленного реагента I (R -NH- (S) , п 1 , п 1 ).

1,1 г (2,8 ммоль) (R) БП-ЗШ-гАБ растворяют в 10 мл диоксана и приливают к 0,5 г порошка хлорангидрида полиакриловой кислоты (мол.м. 200000), содержащего 5,6 ммоль хлорангидридных групп. Далее - по примеру 1. Получают 1,4 г (89%) ациламидного замещенного (R) БПАБ в 5 положении аминобензофенонового Лраг- мента.

Вычислено,%: С 70,7; Н 6,1; N 8; О 15,2.

Найдено,%: С 70,5; Н 6,3; N 7,8.

Прим ер 6. К0,1 г ного реагента, полученного в примере 1, содержащего 0,030 г (0,081 ммоль) (S) БПАБФ, приливают 0,16 мл (0,16 ммоль) 1 н. водного раствора глицината N1 и выдерживают 24 ч при 40 С. Гранулы отфильтровывают, промывают уксусным натрием до рН 9 и приливают 0,24 мл (0,08 ммоль) 1%-ного раствора Лор- малина. Выдерживают 10 ч при комнатной температуре. Гранулы отфильтровы вают, промывают водой. Заливают 1н. НС1. Из фильтрата выделяют серии,пропуская через катиониты Dowex-50 в Н форме, элюируя 5%-ным раствором аммиака. Получают 4 мл (0,04 ммоль) (50%) серина, содержащего избыток (S) формы 76%. Гранулы, содержащие (S) БПАБ, направляют на повторное использование.

Пример 7. То же, что и в примере 6, но используют закрепленный реагент, полученный в примере 3.Получают 7 мг (0,071 ммоль) (70%) серина, содержащего избыток (s) формы 80%.

ПримерЗ. То же, что и в примере 6, но используют закрепленный реагент, полученный в примере 40По- лучают 9 мг (0,09 ммоль) (45) серина, содержащего избыток (S) формы 40%.

II р и м е р 9, То же, что и в примере 6, но используют закрепленный

,-

25

10

5745966

реагент, полученный в примере 5«По- лучают 10 мг (0,1 ммоль) (60%) серина, содержащего избыток (R) формы 52% „

ПримерЮ.О,1г закрепленного реагента, полученного в примере 2, содержащего 0,033 г (0,1 ммоль) (S) БПАБФ, заливают 0,25 мл (0,1 ммоль) 0,4М водного раствора К1С1а. Добавляют 0,023 г (0,2 ммоль) (S, R) валина, растворенного в 0,2 мл (0,2 ммоль) 1н. водного NaOH. Смесь выдерживают при 40° С в течение 24 ч. J5 Гранулы отфильтровывают. Промывают водой, спиртом. Заливают 2 н, НС1. Выдерживают 10 ч. Гранулы отфильтровывают. Из фильтрата в алии выделяют на катионите Dowex-50 в Н форме,элюи- 20 руя 5%-ным раствором аммиака. Получают 7 мг (0,06 ммоль) (60%) валина, содержащего избыток (S) Формы 85%,

Пример 11, То же, что и в примере 10, но в качестве закрепленного реагента используют реагент, полученный в примере 3, а в качестве аминокислоты - (R, S) аланин. Получают 6 мг (50%) аланина, содержащего избыток (S) формы 75%,

Пример 12, Получение закрепленного реагента т (R 1 -NH (g) , п I , m 4).

0,17 г (0,42 ммоль) (S) п-Ш2БПАБ растворяют в 1 мл ацетона. Далее - по примеру 1. Получают 0,64 г (95%) сульфамидного производного (S) БПАБФ в параположении4 бензильного Арагмен- та.

Вычислено,%: С 59,9; Н 4,9; S 12,3; N 3,2.

Найдено,%: С 60; К 4,7; S 12,1; N 3,.

Пример 13. Получение закрепленного реагента I (R -NH (5) , п 1, m 0,43).

0,59 г (1,48 ммоль) (S) п-ШгБПАБФ растворяют в 3,5 мл ацетона . Далее - по примеру 1. Получают 1,04 г (95%) сульфамидного производного (Я) БПАБФ JQ в параположении бензильного фрагмента.

Вычислено,%: С 67,8; Н 5,5; S 7,1; N 6,5.

Найдено,%: С 67,5; Н 5,3; S 7,2; 55 N 6,7.

Пример 14. То же, что и в примере 6, но используют закрепленный реагент, полученный в примере 12; Получают 1,5 г (0,015 ммоль) (20%)

30

35

40

45

СН2-СН,,0

i я

СНг CH-C-NH

ш

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению хиральных производных 2-N-(NЪ-бензилпропил)-аминобензофенона, которые используются в качестве реагентов для получения оптически активных α-аминокислот в водной среде. Цель изобретения - получение новых соединений новым способом. Получение ведут реакцией соответствующего аминопроизводного 2-N-(NЪ-бензилпропил)-аминобензофенона и ангидридных или хлорангидридных групп полимерного носителя (предпочтительно сульфохлорированный полистирол, слабо сшитый дивинилбензолом, ангидрид или хлорангидрид полиакриловой кислоты) при молярном соотношении 0,3 - 0,6 : 1 в присутствии триэтиламина. 2 с.п. и 2 з.п. ф-лы. Структура соединения @ , где R₁ = -H при R₂ = -NH - R₁

-NH - P₂

R₁ = -NH - P₁

-NH - P₂ при R₂ = -H, где P₁ - остаток полимера фор-лы @ P₂ - остаток полимера фор-лы @ при N : M = 1 : 0,66 - 2,33.

где&1- Н. лрыК2-NH-(pJ,NH-(p2)-1 RI-NH-()t -Ъ1Н-(р7) приЪг - Н , zdey ij-QcmamoK полимера формулы СН2-СН Ц СНг-СН

$о2он

-остаток полимера формулы

смННмн 1

СО

i

при n : m 1:0,66-2,33,2. Способ получения хиральных прокак реагенты для получения оптичес-55 ИЗВ°ДНЬ1Х 2-Ш-(м -бензилпролил)амино- ки активных аминокислот в воднойбензофенона общей формулы

среде.

соон

R

zde ЈjtJ-ocmamG/r полимера формулы

CH2-CH Г СН2-СН i .JnL z . j

S02OH

t

$J)-ocmamoK пол и мера срорнулы

Г СН2-СН- Г с;н2-СН LI -In L i i Jm

CO

при n : га 1 :0,66-2,33, отличающийся тем, что 2- N-(N -бензилпролил)-5-аминоаминобен- зофенон или 2-N-(N -л-аминобензил- пролил )аминобензофенон подвергают взаимодействию с носителем, содержащим активные ангидридные или хлор- ангидридные группы в апротонном растворителе в присутствии триэтиламина с последующим их гидролизом, при

157459610

8 Ri--H npuR2-NH-(p)f-m-(p); (PJ-, -NH-(p) приЛг-- Н ,

COOH

молярном соотношении аминопроизвол- ного и носителя 0,3-0,6:1,0.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве носи- теля берут ангидрид или хлорангидрид полиакриловой кислоты.