Хиральные производные (S)-2-N-(NЪ-бензилпропил)- или (R)-2-N-(NЪ-бензилпипеколил)-2Ъ-замещенного аминобензофенона в качестве реагентов для получения оптических изомеров аминокислот Советский патент 1989 года по МПК C07D207/16 C07D211/60 C07C101/00 

Пример 1. Получение (S)-2-N- (N -бензилиролил)-5-бром-2 -хлор-ами нобензофенона (1а).

В колбу, помещенную в стеклянную баню для охлаждения и установленную на механическую мешалку, вводят 10 ммолБН-бензил-(5)-пролива, добавляют 5 мл хлористого метилена; смесь при перемешивании охлаждают до -20 С и приливают из делительной воронки 20 ммоль хлористого тионила. Далее смесь не охлаждают и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре.

Образовавшийся хлоргидрат хлор- ангидрида Ы-бензил-(8)-пролина охлаждают до (-20)-(-18) С и приливают 5-бром-2 - хлор-2-аминобензофенон в количестве 6,7 ммоль, растворенный в 4 мл хлористого метилена. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3-4 ч. Об окончании реакции судят по ТСХ- (элюент бензол: хлороформ: диэтиловый эфир: уксусная кислота: этанол 10:10:10: : 2,5:2,5) по прекращению конверсии о-аминобензофенона.

Затем реакционную смесь при охлаждении нейтрализуют концентрированным раствором .едкого натра до рН 9,5. Реагент экстрагируют хлороформом (4x10 мл). Хлороформ отгоняют йод вакуумом. Полученный реагент (S) (N -бензилпролил)-5-бром-2 -хлор- аминобензофенон очищают хроматографи чески на силикагеле (элюент тот же). Получают кристаллический продукт. Выход 5,5 ммоль. (82% от теории). Т.пл.85,.

Найдено, %: С- 60,05; Н 4,29; N 5,78; На 23,32. .

Вычислено, %: С 60,24; Н 4,42; N 5,62; Hal 23,20.

Со/То -83,3 (CHCl-j; 2,0-10 моль/л И р и м е р 2. Получение (S)-2-N- (Ы -бензилпролил)-4,5-дихлор-2 -фтор аминобензофенона (16).

Соединение 16 получают аналогично примеру 1, используя 4,5-дихлор-2 - фтор-2-аминобензофенон.

Получают маслообразный пррдук.т. Выход 5,3 ммоль. (80% от теории).

Найдено, %: С 63,50; Н 4,60; N 5,82; F 4,13; С1 14,81. . . Вычислено,%: С 63,09; Н 4,46; N 5,94; F 4,03; С1 14,97.

,5(CHClj; 1,06 « Ю моль/л) .

П р и м е р 3. Получение (S)-2-N- (N -бензилпролил)-2 -хлор-аминобензо- фенона (IB).

Соединение 1в получают аналогично примеру 1, используя 2 -хлор-2-аминобензофенон. Получают кристаллический продукт. Выход 5,7 ммоль (85% от теории) . Т.пл. 74-7б с. , .Найдено, %: С 71,45; Н 5,60; N 6,49; С1 8,56.

.

Вычислено, %: С 71,60; Н 5,49; N 6,68; С1 8,47.

,1(СНС1з; 1,31 « Ю моль/л) .

П р и м е р 4. Получение (R)-2-N- (N -бензилпипеколил)-2 -хлораминобён- зофенона (1г).

Соединение 1г получают аналогично примеру 3, используя Н-бензил-(К)- пипеколин. Получают маслообразный продукт. Выход 2,3 ммоль (35% от теории) .

Найдено,%: С 72,26; Н 5,81; N 6,27; С1 8,15.

С,,4Н„М,0,С1.

Вычислено, %: С 72,06; Н 5,77; N 6,47; С1 8,20.

о(/+65,0(СНСЦ); 1,27, « хЮ- моль/л) .

П р и м е р 5. Получение (8)-вапи- на из (К8)-валина.

5.1. Получение Ni(II) - комплекса основа ния рыффа валина с соединением 16. Синтез проводят в 2-горлой колбе, снабженной делительной воронкой для ввода реагирующих компонентов и соединенной с линией подачи азота. Колбу устанавливают на механическую мешалку, оборудованную обогревом.

К 0,3 ммоль соединения 16, 0,33 ммоль нитрата никеля в 1 мл этанола (или метанола), добавляют 0,33 ммоль (RS)-валина в 1,2 мл IN раствора этилата натрия в этаноле (или метилата натрия в метаноле), - перемешивают под азотом при в течение 6-8 ч. Контроль по ТСХ (окись кремния, хлороформ: ацетон 5:1) по уменьшению содержания соединения 16. По окончании реакции добав- ляют 1,5 мл IN CHjCOOH до рН 6-7. Комплекс экстрагируют хлороформом (4-10 мл). Хлороформенный экстракт отгоняют под вакуумом.

5.2. Разложение комплекса и выделение S-валина и реагента. Комплекс растворяют в 2,5 мл этанола (или метанола) и медленно прибавляют к 5 мл энергично перемешиваемому раствору 0,5N HCl при 50-60 с. После исчезновения окраски (10-20 мин) рН раствора доводят до 9 добавлением аммиака и выпавший реагент экстрагируют хлороформом (4x10 мл). Получают соединение 16 с выходом 96% без потери химической активности. Водный сло пропускают через колонку с катиони- том DOWEX-50 и вытесняют аммиаком.

Выход валина 0,27 ммоль (90% от теории), энантиомерная чистота (эн.ч.) 95% (S).

Химический выход и энантиомерную чистоту определяют по распределению радиактивной метки углерода - 14, вводимой или в исходную аминокислоту или в исходный реагент, в продуктах реакции при ТСХ.

Пример 6. Синтез Ni (11)- комплекса основания Шиффа глицина с соединением 1в.

6.1. Процесс ведут аналогично примеру 5.1, используя вместо соединения 16 соединение 1в и добавляют 0,6 ммоль нитрата никеля в 2,0 мл этанола (или метанола), а вместо (RS)-валина вводят 1,5 ммоль глицина в 1,8 мл IN этилата натрия в этаноле (или метилата натрия в метаноле).

После отгона хлороформа проводят дополнительные операции.Продукт обрабатывают гексаном (5 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывают и дополнительно обрабатывают 7 мл смеси гекса на и эфира (1:2) и 7 мл эфира. Получают 0,276 ммоль комплекса (соединение 16 глицин) Ni (II) (92%).

П р и м е р 7. Синтез Ni (II)-комплекса основания Шиффа глицина с соединением 1г.

Комплекс получают аналогично, примеру 6, используя соединение 1г. Выход комплекса 0,27 ммоль (90%).

Примере. Синтез Ni (II)-комплекса основания 111иффа глицина с соединением 1а.

Комплекс получают аналогично при- меру 6, используя соединение 1г. Выход комплекса 0,28 ммоль (95%).

П р и м е р 9. Получение (S)-ce- рина.

9.1. К 0,276 ммоль комплекса из примера 6 в 1,1 мл этанола (или метанола) добавляют 2,8 ммоль и

0

5

0

0

5

0

5

0

5

перемешивают

0,15 мл триэтиламина, под азотом при 50°С 3-5 ч. Контроль по ТСХ. После прекращения изменения состава реакционной смеси ее нейтрализуют 2 мл 1N водной . Комплекс экстрагируют хлороформом (4х х10 мл). Хлороформный экстракт отгоняют под вакуумом.

9.2i Процесс ведут аналогично примеру 5.2, получают 0,26 ммоль серина (94% от теории) с эн.ч.91% (S).

П р и м е р 10. Получение (8)-ала- нина.

10.1.0,28 ммоль комплекса из примера 8, растворяют в 0,2 мл диметил- формамида (ДМФ), добавляют 0,28 ммоль йодистого метила и 0,7 ммоль мелко растертой NaOH, перемешивают под азотом 15-30 мин при комнатной темпера- туре. Затем к реакционной смеси добавляют 2 МП IN CHjCOOH в воде до

рН 6-7. Комплексы экстрагируют хлоро- 5 формом (4x10 мл). Хлороформный экстракт отгрняют под вакуумом.

10.2.Процесс ведут аналогично примеру 5.2, получают 0,266 ммоль

(95% от теории) с эн.ч.

р 11. Получение (8)-феаланина98% (S).

Приме нилаланина.

Процесс ведут аналогично примеру 10, но вместо йодистого метила добавляют бромистый бензил получают 0,268 ммоль фенилаланина (96% от теории) с эн.ч.98% (S).

П р и м е р 12. Получение (R)-фенилаланина.

Процесс ведут аналогично примеру 11, используя комплекс из примера 7. Получают 0,26 ммоль фенилаланина (93% от теории) с эн.ч.98% (R).

П р и м е р 13. Получение (S)-W- метил-й(-фенилаланина.

Процесс проводят аналогично примеру 10 за исключением того, что пег ред добавлением 1N СН,СООН комплекс . подвергают повторному алкилированию. Для этого в реакционную смесь добавляют 1,4 ммоль бромистого бензила и продолжают перемешивание 20-40 мин. Получают 0,252 ммоль of-метил-о енил- аланина (90% от теории) с эн.ч. 99% (S).

П р и м е р 14. Получение (S)-df- метш1-с(-фенилаланипа.

Процесс ведут аналогично приме-, ру 11, но перед добавлением IN

CHjCOOH проводят повторное алкилиро- вание. Для этого в реакционную смесь добавляют 1,4 ммоль йодистого метила и продолжают перемешивание 20-40 мин Получают 0,252 ммоль V-метил-в фе- нилаланииа (90% от теории) с эн,ч. 98% (S).

В таблице приведены данные, характеризующие стереоспецифичность, выраженную через знантиомерную чистоту получаемых аминокислот, для известных (8)-2Ы-(к -бензилпролил) аминобен.зофенона (БПВФ) и (R)-2N-(N бензилпипеколил)аминобензофенона (БППБФ) и соединений 1а-г.

Использование в.качестве реагентов соединений I позволяет повысить зтантиомерную чистоту аминокислот по сравнению с известными производными бензилпролиламинобензофенона (БПБФ) и бензилпипеколиламинобензо- фенона (БППБФ) на 5-17%.

Таким образом, соединения 1а-г могут быть использованы в качестве

регенерируемых реагентов в процессах ретрораценизации и в асимметрическом синтезе с большей эффективностью чем известные производные бензилпролил- ,. и бензилпипеколиламинобензофенона.

Формула изобретения

Хиральные производные (S)-2-N- (N -бензилпролил)- или (R)-2-N-(N - бензилпипеколил)-2 -замещенного аминобензофенона общей формулы

( -NHH@r N1

7

где , R - 5-бром, R хлор;

, R - 4,5-дихлор, RZ фтор;

, RI - водород, R 1 - хлор;

, RT - водород, R-i - хлор, в качестве реагентов для получения оптических изомеров аминокислот.

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, хиральных производных (S)-2-N-(NЪ-бензилпролил)- или (R)-2-N-(NЪ-бензилпипеколил)-2Ъ-галоидаминобензохинона ф-лы C₆H₅-CH₂-N-(CH₂)_п-CH-C(O)-NH @ , где K - -C(O)-C₆H₄-O-R₂ и а) R₁-5-бром

R₂-хлор

п = 3

б) R₁-4,5-дихлор

R₂-фтор

п=3

в) R₁-H

R₂-хлор

п=3

г) R₁-H

R₂-хлор

п=4, используемых в качестве реагентов для получения оптически активных изомеров аминокислот. Цель - создание более специфичного реагента для указанных назначений. Синтез ведут реакцией N-бензил-(S)-пролина или N-бензил-(R)-пипеколина с хлористым тионилом в среде CH₂CL₂ с последующим добавлением соответствующего замещенного аминобензофенона при (-20)-(-18)°С. Выход, %

т.пл.,°С

[α]²⁵ (растворитель

концентрация, моль/л)

брутто-ф-ла: а) 82

85,5

(-83,3)° (CHCL₃

2^.10^-2)

C₂₅H₂₂N₂O₂CLBR

б) 80

нет

(-72,5)° (CHCL₃

1,06^.10^-2)

C₂₅H₂₁N₂O₂FCL₂

в) 85

74-76

(-89,1)° (CHCL₃

1,31^.10^-2)

C₂₅H₂₃N₂O₂CL

г) 35

нет

(+65)° (CHCL₃

1,27^.10^-2)

C₂₆H₂₅N₂O₂CL. При использовании новых реагентов для образования комплексов металлов с аминокислотами селективность 90-95%, энантиомерная чистота до 99% (для S-стереоизомера). 1 табл.

Редактор Н.Яцола

Составитель И.Бочарова

Техред А.Кравчук Корректор М.Максимишинец

Заказ 4512/18

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное