Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения производных 2-амино-пиримидинона. обладающих терапевтической активностью, и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов.
Изобретение касается способа получения антигистаминных соединений, которые содержат заместитель 2-аминопиримиди- нон. Согласно изобретению получают соединения общей формулы I
-VV
N Al
I °(CH;V N АЛ
их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов, где -А Аг - Ат - Л/i двухвалентный радикал формулы
СН - СИ СН - СМ (я- 1).
-N CH-CH CH- (a-2),
-CH CH-CH-N- (A-3), где один или два атома углерода в радикале (а - 1) - каждый независимо друг от друга, может быть замещен на галоид, (Ci - С)-ал- кил или (Ci - С4)-алкилокси;
R1 -(арил)-(С1 - GO-алкил или радикал формулы Alk-0-(Ci - С))-алкил;
В - группа NH, СНз, О или S:
п 0,1 или 2,
причем Alk независимо означает С1-С4-ал- кандиил;
Ra С1-С4-алкил;
R4 - водород;
RS - водород, С1-С4-алкил, который может быть замещен фенилом, пиридинилом, 5-метил-2-фуранилом или (С1-С-1)-алкилок- сигрупповой. а также С1-С4-алкилэмино- карбонил или фениламинокарбонил,
R6 - С1-С4-алкил
00 fO
ел
СА) СЬ
или R4 - С1 С4-алкил и RS и RG вместе могут образовать двухвалентный радикал формулы
-СН2-СН2- (6-1), -СНОН- (6-2),
-N-CH- (б-З) или-М СН-СН2- (6-4), причем один атом водорода этих радикалов (б-1)(б-4) каждый независимо один от другого может быть замещен С1-С4-алкилом;
Ar-фенил, который может быть замещен галогеном, а также тиенил, пиридинил, тиазолил, фуранил, который может быть замещен Си-С -алкилом или гидрокси-Ст- С4-алкилом.
Указанные соединения получают тем, что N-алкилируют промежуточное соединение формулы IIRI
N
н-мО-в-ЧЮ 1
где радикал -А1 А2-Аз А4-, RI, В и п имеют указанные значения, с использованием ал- килирующего агента формулы III
иRs-NrN R,
.NIT
Alk-Wi
R6 о
где Рз, , Rs, RG и Alk имеют указанные значения; Wi - реактивная отщепляемая группа, в среде реакционно-инерт.ного растворителя в присутствии основания, а затем при необходимости полученное соединение формулы la
N А
1 м п
H-NvV J
О
где радикал -А1 А2-Аз А4-, Pi, В, n, Alk, Ra и Re имеют указанные значения:
N - ацилируют с использованием ацили- рующего агента в среде реакционно-инертного растворителя, и, если необходимо, превращают соединения формулы (I) в их терапевтически активные нетоксичные кислые аддуктьг путем обработки кислотой, или наоборот, превращают кислые аддукты в форму свободного основания щелочью, указанной отщепляемой группой, может быть, например, галоид, например, хлор, бром и подобные; или группа сульфонилокси, например, метансульфонилокси, 4-метилбен- золсульфонилокси и подобные отщепляемые группы.
N-алкилировэние удобно проводить путем перемешивания реагентов, при необходимости в инертном в отношении реакционной среды растворителе, таком, как, например, вода, ароматические растворители, например, бензол, метилбензол. ди- метилбензол, хлорбензол, метоксибензол и
подобные; Ci-6-алканол, например, метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентэнон и подобные; сложный эфир, например, эти- лацетат, у-бутиролактон и подобные; простой эфир, например, 1,1 -оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные; диполярный апротонный растворитель, например, N.N -диметилформамид, М,М;диме
тилацетамид, диметилсульфоксид.
пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро- 2(1 Н)пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазо- лидинон, 1,1,3,3-тетра мети л мочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол,
ацетонитрил и подобные; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидрокарбонат, гидроксид, оксид,
карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид, нэ- пример, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и подобные, или органическое основание, такое как, например, третичный амин, например, N.N-диэтилэтанамин, (1-метилэтил)-2- пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазаби- цикло 2.2.2 октан, пиридин и подобные, при
необходимости можно использовать для нейтрализации кислоты, которая образуется в процессе реакции. Далее, может быть выгодно превратить промежуточное соединение формулы(И) сначала в подходящую
их соль, такую как, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, подвер- гая взаимодействию формулу (II) с соответствующим основанием, как это определено выше, и последовательно ис
пользуя упомянутую соль в реакции с
алкилирующим реагентом формулы (III). В некоторых случаях добавление йодида, по предпочтительному варианту йодида щелочного металла или краун-эфира, на- 5 пример, 1,4,7,10,13,16-гексабксациклооктэ- декана и подобных, может быть нужным. Перемешивание и повышение температуры может повысить скорость реакции; более конкретно реакцию можно проводить при
0
5
температуре перегонки реакционной смеси. Кроме того, может быть выгодно проводить JM-алкилирование в инертной атмосфере, такой как аргон или азотный газ. По другому варианту, упомянутое N-алкилирование можно проводить путем использования известных в данной области условий реакций межфазного катализа. Упомянутые условия включают перемешивание реагентов с соответствующим основанием, и при необходимости в инертной атмосфере, как
определено выше, в присутствии подходящего катализатора фазового перехода, такогокак,например, триал килфен ил метил аммоний, тетраалки- ламмоний, тетраалкилфосфоний, галогенид тетраарилфосфоний, гидроксид, гидросуль- фат и подобные катализаторы. Повышение температуры может повысить скорость реакции.
Кислые аддукты можно получить путем обработки основания такими кислотами, как неорганические кислоты, например, га- лоидводородные кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная, и подобные кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или органические кислоты, например, уксусная, пропано- вая, гидроксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандикислота, пропан- дикислота, бутандикислота, (7)-2-бутзнди- кислота,(Е)-2-бутандикислота.
2-гидроксибутандикислота, 2,3-дигидрокси- бутандикислота, 2-гидрокси-1,2.3-пропант- рикарбоноваякислота,
метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота. 4-метилбензолсуль- фокислота, циклогексансульфаминовая, 2- гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Наоборот, соль можно превратить путем обработки щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислые аддукты и сте- реохимически изомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами. Более конкретно, они являются активными антигистаминными препаратами, что ясно можно продемонстрировать, например, результатами, полученными в тесте Защита крыс от смертности, вызываемой Соединением 48/80, теста Антагонизм к гистамину у морских свинок и теста Аллергия на аскариды у собак. Наряду с антиги- стаминными свойствами целевые соединения также демонстрируют перифе- рический антагонизм к серотонину, как видно из результатов испытания Поражения желудка у крыс, вызванные соединением 48/80, и смешанного испытания Испытание апоморфина, триптамина и норепинеф- рина на крысах.
Соединения формулы (I), их приемлемые в фармацевтическом отношении кислые аддукты и стереохимически изомерные формы в особенности подходят из-за своих свойств, повышенных периферических се- ротнонинергических свойств. Из-за антиги- стаминных и периферических серотонинергических свойств соединения
формулы (I) и их кислые аддукгы особенно полезны при лечении аллергических заболеваний таких как, например, аллергический ринит, аллергические коньюнктивиты, хро- 5 ническая уртикария, аллергическая астма и подобные.
Целевые соединения с полезными фармакологическими свойствами можно выпускать в виде различных фармацевтических
0 форм для применения. Для того чтобы получить фармацевтические составы изобретения, эффективное количество конкретного соединения в виде основной формы или кислого аддукта, в качестве активного ингреди5 ента, смешивают с небольшим количеством с приемлемым в фармацевтическом отношении носителем, причем носитель может быть в разных формах, в зависимости от формы приготовления для конкретного слу0 чая применения. Эти фармацевтические составы при необходимости выпускают в виде разовых дозированных форм выпуска, подходящих, по предпочтительному варианту. для перорального введения, подкожного
5 введения или используемого путем парентерального введения. Например, при приготовлении составов для перорального введения в виде дозированной формы, можно использовать любую фармацевтическую
0 среду, такую как, например, воду, гликоли, масла, спирты и подобные в случае жидких форм для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы,
5 сахара, каолин, смазочные масла, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае приготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за удобства применения таблетки и капсулы
0 представляют наиболее удобные перораль- ные дозированные формы выпуска, причем в этом случае используют твердые фармацевтические наполнители. Для составов для перорального введения носитель обычно
5 включает стерильную воду, по крайней мере, большей частью, хотя другие ингредиенты, например, для повышения растворимости, могут быть также включены. Растворы для иньекций. например, можно
0 получить так. чтобы в этом случае носитель включает раствор соли, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Суспензии для инъекций можно также получить, причем в этом случае можно
5 использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В составах, подходящих для подкожного введения, при необходимости носитель включает агент, повышающий всасывание, и/или подходящий смачивающий
эгент/при необходимости в смеси с подходящими добавками любой природы в небольших, пропорциях, причем эти добавки не будут оказывать какой-либо вредный эффект на кожу, причем упомянутые добавки могут способствовать введению под кожу и/или могут быть полезны при приготовлении нужных составов. Эти составы можно вводить различными путями, например, в виде накожного пластыря, в виде накладки на больное место или в виде мази. Кислые аддукты из-за их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, очевидно больше подходят для приготовления водных составов,
В особенности выгодно получить вышеупомянутые фармацевтические составы в виде разовых дозированных форм для удобства применения и одинаковых величин доз. Дозированная форма, в том значении, в котором это понятие использовано здесь, в описании и пунктах формулы изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим для применения в виде разовых доз, причем каждая единица содержит определенное количество активного ингредиента в количестве, достаточном для того, чтобы добиться терапевтического эффекта, вместе с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких .дозированных форм являются таблетки (включая непокрытые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, вафли, растворы для инъекций или суспензии, дозы в размере чайной ложки, столовой ложки и подобные, и все их множество.
Специалистам в данной области, занимающимся лечением аллергических заболеваний у теплокровных животных, легко будет определить эффективное количество из результатов испытаний, представленных здесь далее. В общем предполагается, что эффективное количество будет в интервале от около 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг веса тела, и по более предпочтительному варианту приблизительно от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг веса тела.
Следующие примеры иллюстрируют, а не ограничивают рамки изобретения во всех аспектах. До случаев, особо оговоренных, все части даны здесь по весу.
Пример1.К перемешиваемой смеси из 90 частей 5-(2-гидроксиэтил)-2-меркапто- 6-метил-4(ЗН)-пиримидинона в 320 частях метанола добавки 90 частей метоксида натрия в виде 30 % раствора. После перемешивания в течение 20 мин, добавили 72 части подметана и все перемешивали и де- флегмировали в течение 3 ч Релкционную
смесь выпарили под вакуумом и добавили к остатку. Осажденный продукт отфильтровали и кристаллизовали из этанола, что дало 78 частей (78 %) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил2-(метилтио)-4(ЗН)-пиримидинона (проме- жут. соед. I).
Смесь из 160 частей промежут. соед. I и +700 частей моноацетата метанамина де- флегмировали в течение 2 ч. После охлажде0 ния до 30°С, барботировали в течение 1 ч через раствор азот. Реакционную смесь охладили до 10°Си все прилили к 2 000 частям ледяной воды и добавили 100 частей гид- роксида аммония. Через 30 мин упомяну5 тый продукт отфильтровали, дважды промыли 200 частями воды и дважды 80 частями ацетонитрила, и просушили, что дало 108,5 части (74 %) 5-(2-гидроксиэтил}-6- метил-2-(метиламино)-4(ЗН)-пиримидинона
0 (промежут. соед. II).
К перемешиваемой смеси из 50,7 частей промежут,прод. 2, 31.8 части карбоната натрия и 376 частей М,Ы;диметилформамида добавили одновременно 27,75 части 1-хлор5 2-пропанона. Реакционную смесь перемешивали сначала в течение 2 ч при 100°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток обработали 160 частя0 ми ацетонитрила. После охлаждения до 0°С продукт отфильтровали и сушили, что дало 32 части (48,5 %) 5-(2-гидроксиэтил)-6-ме- тил-2-(метиламино)-3-(2-оксипропил)-4-(ЗН)- -пиримидинона (промежут. продукт 3). 5 Раствор из 38,3 частей промежут. прод. 3 И 250 частей уксусной кислоты, насыщенный бромистоводородной кислотой, перемешивали в течение ночи при температуре перегонки, Растворитель выпаривали, и ос0 таток смешали с 375 частями 48 % раствора бромистоводородной кислоты в воде. Все перемешивали 5 ч при температуре перегонки. После выпаривания остаток смешали с 400 частями воды и обрабатывали со 100
5 частыми раствора гидроксида аммония. Осажденный продукт отфильтровывали, промыли 40 частями охлажденного этанола и сушили, что дало 34 части (74,8 %) 6-{2- бромэтил)-1,2,7-триметил-1Н,5Н.-имидазо
0 1,2-а пиримидин-5-она; т.пл. 125°С (промежут. прод. 4).
Пример 2. К перемешиваемой смеси из 64 частей промежут. соед. 2, 80,6 части карбоната натрия и 329 частей N.N-диме5 тилформамида добавили 54.5 частей 1- бром-2-хлорэтана. Реакционную смесь нагревали в 20 ч при 100°С. После охлаждения осадок отфильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток экстра иронали 450 частями трихпормегзнэ Экстракт дважды
промыли 50 частями воды, сушили, отфильтровали и выпарили, что дало 15,2 части (20.8 %) 2,3-дигидро-6-(2-гидроксиэтил)-1.7- диметил-1Н,5Н-имидэзо 1,2-а -пиримидин -5-она в виде остатка (Промежут.соед,5).
Смесь из 15,2 частей промежут. соед 5, 32.4 частей тионилхлорида и 300 частей трихлорметана перемешивали 2 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали и остаток обработали 40 частями ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 13,2 части (69,5 %)6-(2-хло- рэтил)-2,3-дигидро-1,7-диметил-1Н,5Н-ими дазо 1,2-э пиримидин-5-онмоногидрохло- рида, т.пл. 220°С (промежут. соед. 6).
П р и м е р 3. Смесь из 43 частей бензо- лметанамнна и 77 частей промежут. соед. 1 перемешивали 5 ч на масляной бане при 150 - 160°С. После охлаждения соединенный продукт перемешивали в воде. Продукт отфильтровали, дважды промыли водой и кристаллизовали из этанола, что дало 78 частей (79 %) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2(фенил- метил)амино -4(ЗН)-пиримидинона; т.пл. 187,3°С, (промеж.соед.7).
К перемешиваемой суспензии из 137 частей промежут. соед. 7 в 564 частях йодме- танадобавили90частей
N.N-диметилформамида. Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре и добавили 30 % раствор метоксида натрия {экзотермическая реакция, температура повышалась от 22°С ). Реакционную смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь выпарили под пониженным давлением, и остаток обработали 1 000 частями воды. Твердый продукт отфильтровали и дважды кристаллизовали: сначала из 80 частей ацетонитрила и затем из 640 частей ацетонитрила. После охлаждения до 0°С, продукт отфильтровали и промушили, что дало 81,4 части (59,6 %) 5-(2-гидроксиэтил)- 3,6-диметил-2-(фенилметил)амино -4-{ЗН)- пиримидинона (промежут, прод.8).
Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 8 превратили в 5-(2-хлорэтил)-3.6-диметил-2-(фенилме- тил)амино -4(ЗН)-пиримидинонмоногидрох - лорида (промежут соед 9).
Пример 4. К перемешиваемой смеси из 67,7 частей 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-6- метил-4(ЗН)-пиримидинона и 800 частей этанола добавили 80 частей 30 % раствора метоксида натрия. Реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и по каплям добавили 62,5 части йодметана. После добавления перемешивание продолжали 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпарили, и остаток суспендировали в 400 частях воды Осажденныйи
продукт отфильтровали, промыли 40 частя- ми этанола и сушили, что дало 58,3 частей (79,6%) 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-3.6-ди- метил-4(ЗН)-пиримидинона (промежут. со5 ед. 10).
Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточн. соед. 10 превратили в 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(ЗН}- пиримидинонмоногидрохлорида (промежут.соед.11).
П р и м е р 5. Смесь из 200 частей 2-амино-3-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил- 4(ЗН)-пиримидинона. 210 частей уксусной кислоты и 1 350 частей ангидрида уксусной
5 кислоты перемешивали 5 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпарили под вакуумом, и остаток затвердевал в процессе перемешивания в смеси из этилацетата и 2,2 -оксибиспропана
0 (1:1 по объему). Твердый продукт отфильтровали (фильтрат оставили), промыли 2,2- оксибиспропаном и просушили, что дало первую фракцию из 134 частей (45,9%) 2- (ацетиламино)-1,2-дигидро-1,4-диметия-65 оксо-5-пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Фильтрат, который был оставлен, охладили при -10°С. Осажденный продукт отфильтровали и сушили, что дало вторую фракцию из 156 частей (53,4-) 2-{ацетилами0 но)-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5-пири мидинэтанолацетэта (сложный эфир). Общий выход: 190 частей (99,3%) 2-(ацетилэми- но)-1,2-дигидро-1,4-диметия-6-оксо-5-пири- мидинэтанолацетата (сложного эфира) (про5 межут соед. 12).
19,8 части 50% дисперсии гидрида натрия суспендировали дважды в 64 частях петролейного эфира, и каждый раз раство0 ритель декантировали. 50% дисперсию гидрида натрия перемешивали в 94 частях ,г4;диметилформамида в атмосфере азота. Смесь из 88.2 частей промежут.соед. 12 и 282 частей N.N-диметилформамида добави5 ли по каплям к предыдущей смеси при 15°С. После завершения добавления перемешивание продолжали 30 мин. По каплям добавили 57 частей йодметана при комнатной температуре. Реакционную смесь пере0 мешивали 10 мин при 50°С. После охлаждения до 10°С осадок отфильтровали и фильтрат выпарили. Остаток прилили к 300 частям водыи 63,5 частям хлористоводородной кислоты, и все перемешивали 3 ч при
5 температуре перегонки. Все выпарили, остаток поместили к 300 частям воды и обработали гидроксидом аммония. Осажденный продукт отфильтровали, промыли 40 частями ацетонитрила и сушили, что дало 35,7 части (54,8%) 5-{2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-4(ЗН)-пиримидинона (промежут. соед. 13).
Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежут.соед. 13 превратили в 5-(2- хлорэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)- 4-(3 Н)-п прими ди нон мо но гидрохлорида (промежут. соед. 14).
П р и м е р 6. 80 частей моногидрата 1 -метил-1 Н -имидазол-2 -аминмоногидрохл- орида, кипятили в 600 частях фосфорилхло- рида. Все охладили и фосфорилхлорид декантировали. Твердый остаток нагревали на паровой бане и добавили 49 частей метил- бензола. После перемешивания в течение ЗОмин добавляли в течение 20 мин 78 частей 3-ацетил-4,5-дигидро-2-(ЗН)-фуранона. После завершения добавления перемешивание продолжали 18 ч. Смесь охладили, осторожно добавляли 200 частей воды. Смесь обработали гидроксидом аммония до рН 8. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и дважды кристаллизовали из смеси дихлорметана, метанола и 1,1 -ок- сибисэтана, Продукт отфильтровали, промыли 1,1 -оксибисэтаном и просушили, что дало 90,2 части 76,2% 6-(2-хлорэтил)-1,7-ди- метил-1Н,5Н-имидазо 1,2-а -пиримидин-5- она; т.пл. 198,2°С (промежут. прод, 15).
Пример. К перемешиваемому и охлаждаемому (на бане из 2-прооанан-С02) .количеству из 35,5 части 1 пропанамина медленно добавляли 36 частей уксусной кислоты, поддерживая температуру между -5°С и 0°С. Далее добавили 80,2 части про- межут.соед.1, и смесь дефлегмировали 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавили 300 частями воды и подкислили гидроксидом натрия. Все перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровали, промыли ацетонит- рилом и сушили, что дало 63,4 части (75,0%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(пропил- амино)-4(ЗН)-пиримидинона (промежут.соед. 16). К перемешиваемой смеси из 63,4 частей промежут. соед. 16 и 376 частей N.N-диме- тилформамида добавили 51 часть раствора метоксида натрия в 30% метанола, и после перемешивания в течение 1 /2 ч при комнатной температуре, 42,6 части йодметана. Перемешивание продолжали 2 ч. Продукт отфильтровали, промыли водой (2х) и ацето- нитрилом и сушили, что дало 37,6 части (55,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2- (пропиламино)-4(ЗН)-пиримидинона; т.пл. 2400°С (промежут. соед. 17).
К перемешиваемой смеси из 36 частей промежут. соед. 17 и 373 частей трихлорме- тана добавляли медленно48,6 части тионил- хлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь выпарили. Остаток разбавили 300 частями воды и все обработали основанием-гидроксидом натрия. Твердый осадок отфильтровали и растворили в трих- лорметане. Этот раствор сушили, отфильтровали и выпарили, и остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали при 0°С и сушили, что дало 34,8 части (89,2%) 5-(2-хлорэтил)-3.6-диметил-2-(про- пиламино)-4(ЗН)-пиримидинона; т.пл. 150°С
(промежут.соед. 18).
Аналогичным образом промежуточное соединение 1 превратили в 2-{бутиламино)- 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримиди- нон; т.пл. 115°С (промежут.соед.19); и 5-(25 хлорэтил)-2-(этиламино)-3.6-диметил-4(ЗН) -пиримидинон; т.пл. 160°С (промежут.со- ед.20).
Примерв. Смесь из 20 частей 2-пири- динметанамина, 37 частей промежуточного
0 соединения 1,200 частей 1,2-этандиола и 1,05 части уксусной кислоты в течение 4 ч при 160°С. После охлаждения смесь перемешивали в воде, слегка обработав гидроксидом аммония. Все экстрагировали
5 трихлорметаном. Водный слой выпарили и остаточное масло перемешивали с некоторым количеством 2-пропанола в течение 1 ч. Продукт отфильтровали, промыли 2-пропа- нолом и сушили, что дало 21 часть (44,1%)
0 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(2-пиридини- лметил)амино -4(ЗН)-пиримидинона; т.пл. -185°С (промежут.соед.21).
Смесь из 21 части промежут.соед.21, 6 частей гидроксида калия и 77,1 части ди,ме5 тилсульфоксида перемешивали 1 ч при 70°С. После охлаждения до 10°С по каплям добавляли 14 частей йодметана. Перемешивание продолжали в течение ночи, и затем реакционную смесь разбавили 600 частями
0 воды при перемешивании. Твердый осадок отфильтровали, промыли водой и растворили в трихлорметане. Этот раствор просушили, отфильтровали и выпарили и остаток кристаллизовали из смеси 4-метил-2-пента5 нона и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровали и просушили, что дало 11,5 части (52,4%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диме- тил-2-(2-пиридинилметил)амино}-4(ЗН)-пи- римидинона; т.пл. 245°С (промежут.
0 прод.22).
К перемешиваемой смеси из 11 частей промежут. соед. 22 и 298 частей трихлорме- тана добавили по каплям 20 частей тионил- хлорида. Перемешивание продолжали 1 ч
5 при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпарили, и остаток перемешивали в ацетонитриле при 35°С. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 11 частей (75,2%) 5-(2-хлорэтил}-3,б-ди- метил-2-(2-пиридинилметил)амино -4(ЗН)пиримидиномдигидрохлорида (промежут. прод. 23).
П р и м е р 9. Смесь из 40 частей промежут. соед.1, 18,75 частей 2-этоксиэтанамина и 186 частей 2-этоксиэтанола перемешива- ли 5 ч при температуре перегонки в атмосфере азота (в процессе реакции высвобождается метэнтиол, который поглощался раствором гипохлорита натрия). Реакционную смесь выпарили и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 35,2 части (72,9%) 2-(2-этоксиэтил)амино 5-(2-гидро- ксиэтил)-6-метил-4(ЗН)-пиримидинона. Маточный раствор выпарили и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2СИ2/СНзОН 90:10). Элюент нужной фракции выпарили и остаток кристаллизовали из ацетонитрила, что дало еще 4,6 части (9,5%) 2-(2-этоксиэ тил)амино -5-(2-гидроксиэтил)-амино -5-(2-ги дроксиэтил)-6-метил-4(ЗН)-пиримидинона. Общий выход 39.8 части (82,4%); т.пл. 172,4°С (промежут. соед. 24).
К суспензии из 65.6 части промежут.со- ед.24 в 310 частях N.N-диметилформамида добавили 48,1 части раствора метоксида натрия в 30% метаноле. После перемешивания в течение 15 мин, 40,1 части йодметана. Перемешивание продолжали 4 ч. После ох- лаждения осадок отфильтровали и кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 55,5 части (79,9%) 2-(2-этоксиэтил)-амино -5-(2-гидро- ксиэтил)-3,6-диметил-4(ЗУ)-пиримидинона: т.пл. 194,5°С (промежут. соед. 25).
Смесь из 19 частей промежут. соед. 25, 27,5 частей тионилхлорида и 253 частей трихлорметана перемешали 3 ч при температуре перегонки и затем выпарили. Оста- ток выпарили вместе с метилбензолом и последовательно кристаллизовали из 2-про- панола. Продукт отфильтровали и-сушили, что дало 16,36 части (71,3%) 5-{2-хлорэтил}- 2(2-этоксиэтил)амино}-3,6-диметил-4(ЗН)- пиримидинонмоногидрохлорида (промежут. соед. 26).
Аналогичным образом также получили 3,4-дигидро-3,6-диметил-2-(5-метил-2-фу- ранил)метил амино -4-оксо-5-пиримидин- этанолметансульфонат (сложный эфир) (промежут.соед. 27).
Примерю. Смесь из 80 частей промежут. соед. 1, 23 частей метилгидрази- на и 372 частей 2-этоксиэтанола перемеши- вали 7 ч при температуре перегонки и в течение 8 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 0°С продукт отфильтровали, промыли ацетонитрилом (2х) и просушили, что дало 65 частей (82,0%) 5-{2гидроксиэтил)-6-метил-2-(1-метилгидраэи- но)-4(ЗН)-пиримидинона; т.пл. 180°С (промежут. соед. 28).
К перемешиваемой и нагреваемой смеси (40°С) из 63,4 частей промежуточного соединения 28, 38,2 частей карбоната натрия и 470 частей N.N-диметилформамида медленно добавляли 33,3 части 1-хлорпропано- на. Перемешивание продолжали 4 ч при 110°С и 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат выпарили. Остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали, промыли ацетонитрилом (2х) и сушили, что дало 38 частей (50,3%) 1,4-дигидро-7-(2-гид- роксиэтил)-1.3,8-триметил-6Н-пиримидо 2, ЬсН .З риазин-б-она; т.пл, 140°С (промежут, прод.29).
К перемешиваемой смеси из 2,35 части промежут. соединение 29 и 74,5 части трихлорметана добавили 4,9 части тионилхлорида. После дефлегмации в течение 2 ч реакционную смесь выпарили и остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 2,5 части (98,1 %) 7-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-1,3,8-триметил- 6Н-пиримидо 2, ,2,4 триазин-6-она; т.пл. 180°С (промежут.соед. 30).
ПримерИ.К перемешиваемой смеси из 9,9 части промежут.соед. 28. 7,41 части триэтоксиметана и 94 части N.N-диметил- формамида добавили 3 капли муравьиной кислоты. Перемешивание продолжали в течение ночи при 100°С и в течение 3 ч при 140°С. Реакционную смесь выпарили и остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 6,8 части (65.3%) 6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил- 1.2,4-триазоло-{4,3-а}-пиримидин-5Ч1 Н)-она; т.пл. 215°С {промежут.соед.31).
К перемешиваемой смеси из 29,7 части промежут.соед. 28,376 частей N.-диметил- формамида и 5 капель муравьиной кислоты добавили 27.6 части триэтоксиэтана. Смесь перегоняли 5 ч и затем выпарили. Остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 26 частей (78%) 6-{2-гидроксиэтил)-1,3,7-триметил- 1,2,4-триазоло{4,3-а пиримидин-5-1 Н.-она: т.пл. 170°С(промежут.соед.32).
К перемешиваемому раствору из 25 частей промежут. соед. 32 в 596 частях трихлорметана добавляли медленно 32.4 части тионилхлорида. Смесь перегоняли 2 ч и затем выпарили. Остаток растирали в ацето- нитриле. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 12.5 части (47,2%) 6-{2-хлоэтил)- 1,3,7-триметил-1,2,4-триазоло 4,3-а пирим - идин-5 1У)-она. Фильтрат выпарили и-остаток перемешивали 1 ч в смеси из 100 частей
воды и 27 частей гидроксида аммония. Продукт отфильтровали, промыли этанолом и 2,2 -оксибиспропаном, и сушили, что дало 9,2 части (34,7%) 6-(2-хлорэтил)1,3.7-триме- тил-1.2,4-триазоло- 4,3-а пиримидин-5 1 -она. Общий выход 21,7 части (81,9 %); т.пл. 140°С (промежут. прод. 33).
Прим е р 12. Смесь из 11,9 части промежут. соед. 11. 14,5 части 1-(4-фторфе- нил)метил -2-(4-пиперидинилметил)ИН-бе- нзимидазола, 12,72 части карбоната натрия и 400 частей 4-метил-2-пентанона перемешивали 42 ч при температуре перегонки. После охлаждения добавили воду к смеси, и все перемешивали 20 мин. Осадок офильт- ровали, кристаллизовали из этанола и отфильтровали. Фильтрат смешали с 4-метил-2-пантаноновым фильтратом и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. используя смесь дихлорметана и метанола (95:5 от объема) в качестве элюента. Чистые фракции собрали и элюент выпарили. Остаток дважды кристаллизовали из ацетонит- рила и нескольких капель воды. Кристаллизованный продукт дтфильтрова- ли, промыли 2.2 -оксибиспропаном и сушили, что дало 11,25 частей (51,2%) 2-ами но-5-{2-{4- 1 -(4-фторфенил)метил -1Н- -бензимидазол-2-ил -метил -1-пипериди- ,6-диметил-4(ЗН)пиримидинона; т.пл. 146,6°С (соединение 11).
Раствор из 3.66 части соединения 11 и 0,82 части изоцианатбензола в 135 частях тетрагидрофурана перемешивали 5 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпарили, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь из дихлорметана и метанола (90 : 10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собрали и элюент выпарили. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 2.38 части (52,2 %) N-{5- 2-{4- ЦН(4-фторфенил)метил}-1Н-бензимидазол -2-ил метил}-1 -пиперидинил -этил -3,4-диг- идро-3,6-диметил-4-оксо-2-пиримидинил- / -фенилмочевины; т.пл. 156,9°С (соединение 13).
Все другие соединения приведены в табл. 1 и 2.
Пример 13. Смесь 2.77 частей промежуточного соединения 33, 3.4 частей Н(4- фторфенил)метил}-5-метил- -(пиперидинил)- 1 Н-бензимидазол-2-амина, 2,12 частей карбоната натрия и 200 частей 4-метил-2-пента- нона перемешивали 24 ч при температуре кипения реакционной массы. Затем реакционную смесь выпаривали и остаток обраба- тывали водой и дихлорметаном
(одновременно)1. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель;
СН2С12/СНзОН 90 : 10). Элюент целевой фракции выпаривали и остаток превращали в соль (Е)-2-бутендиоат (1 : 2) в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали с полученнием 0,87 части (11,2%) 6-{2- 4-{ 10 (4-фторфенил)метил -5-метил-1 Н-бензими- дазол-2-ил}-амино -1-пиперидинил -этил - -1,3.7-триметил-1,2,4-триазоло- 4,3-а -пири- мидин-5(1Н)-она (Е)-2-бутендиоата (1 : 2); темп, плавления 215,5°С (соединение 90).
5 П р и м е р 14. Смесь 2,91 части промежуточного соединения 30.3.26 части (4- пиперидинил-метил)-ЗН-имидазо- 4, ридин-3-ил -метил -2-фуранметанола, 2,12 части карбоната натрия и 200 частей 4-ме0 тил-2-пентанона перемешивали 48 ч при температуре кипения реакционной смеси. Затем ее выпаривали и остаток распределяли между водным слоем и дихлорметаном. Органический слой высушивали, фильтрова5 ли и выпаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель; CH2Cl2/CH3OH (МНз) 90 : 10). Элюент целевой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением
0 2,40 части (44,1 %) 1,4-дигидро-7-{2-{4- 3-(15- -(гидроксиметил)Й2-фуранил -метил -ЗН-ими- -дазо- 4.5-Ь -пиридин-2-ил -метил}-1-пипе- ридинил -этил}-1,3,8-триметил-6Н-пирими - ,1-с -триазин-6-она; темп, плавления
5 184,2°С (соединение 73).
П р и м е р 15. Смесь 2,8 частей промежуточного соединения 33, 3,4 частей 1-(4- фторфенил)-метил -2-(4-пиперидинил) -1Н-бензимидазола, 2,1 частей карбоната
0 натрия и 160 частей 4-метил-2-пентанона выдерживают при температуре обратного холодильника в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают водой. Продукт экстрагируют
5 дихлорметаном, экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель; СН2С12/СН3ОН (МНз) 95 : 5). Эяюент целевой фракции выпаривают и остаток
0 кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Затем целевой продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0.89 части (16,3%) 6-{2{4-{ 1-(4-фторфенил метил}-1Н- бензимидазол-2-ил -тио-}-1-пиперидинил 5 этил}-1.3.7-триметил-1.2,4-триазоло 4.3-а - „ пиримидин-5(1 Н)-она; темп.плавления 156,7°С (соединение 85).
П р и м е р 16. Полезные антигистамин- ные свойства соединений формулы I можно продемонстирировать с помощью теста
Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80. Величины ЭДбо испытуемых соединений формулы (I) приведены в первой колонке табл.4. Упомянутые ЭДзо величины даны в мг/кг веса тела„ при кото- рых испытуемые соединения защищают 50% испытуемых животных против смертности, вызываемой соединением 48/80.
П р и м е р 17. Полезные антисеротони- нергические свойства соединений формулы (I) можно продемонстрировать тестом Защита крыс от повреждений желудка, вызванного соединением 48/80. Величины ЭДэд испытуемых соединений приведены во второй колонке табл.4. Упомянутые величи- ны ЭДбо - дозы в мг/кг веса тела, при которых совершенно отсутствовали дистензия желудка, так же как и повреждения гланду- лярной области желудка у половины испытуемых крыс.
П р и м е р 18. Повышенные периферийные серотонинергические свойства испытуемых соединений формулы (I) можно продемонстрировать с помощью Комбинированного испытания на крысах апормор- фина, триптамина и норэпинефрина. Упомянутое испытание дает эмпирическую оценку относительной специфичности, с которой лекарства могут действовать на конкретные нейротрансмиттеры центральной нервной системы (ЦНС), так же как и на периферические. Испытуемые соединения формулы (I) не являются в существенной степени антагонистами допамина, норэпинефрина или центрального серотонина, но оказалось, что они - эффективные антагонисты периферического серотонина, что можно видеть при подавлении гиперемии ушей у крыс, вызванной триптамином. Величины ЭДво испытуемых соединений приведены в колонке 3 табл.4 и представляют дозу в мг/кг веса тела, которые защищали половину испытуемых животных от феноменов, вызванных периферическим серотонином, в особенности от гиперемии ушей.
Повышенные серотонинергические свойства соединений по изобретению совершенно очевидны из сравнения с известным соединением 3- 2-{4-{ 3-(2-фура- нилметил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридин-2-ил амино -1-пиперидинил -этил -2-метил-4Ц.- пиридо 1,2-а -пиримидин-4-оном, которое известно как бармастин (PINN).
Формула изобретения
Способ получения производных 2-ами- но-пиримидинона общей формулы I ,
VN-fVRlN AJ
AZ
м-/мч-ы(вЧХЛ5
KHi1n N А ч 3
п о
R6
и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов. где -Ai Аз - Аз А/ - дэухвалентный радикал формулы - СН (a-1),-N CH-CH-CH - (а-2), -CH CH-CH N - (а-3), где один или два атома водорода радикала (а - 1) каждый независимо один от другого можно заместить на галоид, Ci-4-алкил или Ci-4-алки- локси, RI - Аг - (и-Сч-алкил или радикал формулы - Alk - О - Ci-4-алкил; В - группа NH, СН2, О или S; n 0.1 или 2, причем Alk независимо означает Ci-4-алкандиил; Ra С1-С4-алкил; R - водород; RS - водород. С1-С4-алкил, который может быть замещен фенилом, пиридинилом, 5-метил-2-фурани- дом или С1-С4-алкилоксигруппой, а также Ci-C-i-алкиламинокарбоиил или фенилами- нокарбонил; Re - Ci-Gi-аякил или R4 - Ci- Оалкил и RS и Re вместе могут образовать двухвалентный радикал формулы -СН2- СН2- (6-1).-СН-СН- (6-2).(6-3). или - N -СН-СНг- (6-4), причем один атом водорода этих радикалов (6-1) - (6-4) каждый независимо один от другого может быть замещен С1-С4-алкилом, Аг - фенил, который может быть замещен галогеном, а также тиенил, пиридинил, тиазолил, фуранил, который может быть замещен (п-С4-алкилом или гидрокси-С1-С4-алкилом, отличающийся тем, что N-алкилируют промежуточное соединение формулы II
1
N Ai.
н-овчхЯ
ЧснлГмГх;А5
где радикал - AI - Аа - Аэ , Ri, В и n имеют указанные значения, с использованием алкилирующего агента формулы, III 0
л
R,
Т
vVv«3
NY Atk-W,
О
ft
где Ra. Ri, RS, Re и Alk имеют указанные значения и Wi реактивная отщепленная группа,
в среде реакционно-инертного растворителя в присутствии основания, а затем при необходимости полученное соединение формулы 1а нR,
H-NyV N А14
,Ґ« а-вчхд:
R; о
1сн,)пм А;АЗ
где радикал - AI - Аз - Аз А4-, RI, В, n. Alk, Ra и Re имеют указанные значения, N-ацилируют с использованием ацилирую- щего агента в среде реакционно-инертного растворителя, и, если необходимо, превращают соединения формулы I в их терапевтически активныенетоксичные кислые аддукты путем обработки
кислотой или «наоборот, превращают кислые аддукты в форму свободного оснований щелочью.
Использование: в медицине, в качестве противоаллергического средства. Сущность изобретения: производные 2-аминопирими- динона формулы VN N R ТТА-Л 6 N л 3 где - AI Аз - Аз - А4 - двухвалентный радикал формулы -СН СН-СН СН-; -N CH-СН СН-; -CH CH-CH-N -; n 0; 1 ;2: В-группа NH, СН2, О или S. Реагент 1: соединение формулыR, i N Al. н гл-вЧК 1 V(CH,CN А Реагент 2: соединение формулы: . Rs-vV5 N-/WK-W, ° Условия реакции: реакционно-инертный растворитель, основание. 4 табл.
R-ЙД-СНз
/NT4H--CH. сн, о г
Таблица 1
Ъ В N N
Rrv
6
О
RI
N СН,V
ууМхЛ
сн2-сн7- вЧЮ
ОN
Продолжение 1
RI
Таблица 2
V
СН3
i
х;
N
1 - Фумарат.
fvVCH3
YlCHOrN NH iPQ
-O
N N
Продолжение тзбп 2
i
х;
Таблица 3
Таблица 4
Q
-O
N N
Продолжение табл. 4
