ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО (1,4)БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И АНТИВИРУСНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D487/02 C07D487/04 A61K31/415 

Изобретение относится к новым тетрагидроимидазо [1,4] бензодиазепинам, способу их получения, промежуточным продуктам для их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Известны производные тетрагидроимидазо [1,4] бензодиазепинов, обладающие антивирусной активностью (I. Med. Chem. 1978, 13, 53-59; EP N A-0336466; Nature 343, 470, 1990).

Задачей настоящего изобретения является создание новых тетрагидроимидазо [1,4] бензодиазепинов, обладающей антивирусной, в частности антиретровирусной активностью, а также способа их получения, новых промежуточных для получения новых тетрагидроимидазо [1,4]-бензодиазепинов и создание на их основе эффективной фармацевтической композиции для лечения теплокровных животных, зараженных вирусами, существование которых связано или зависит от фермента обратной транскриптазы.

Поставленная задача достигается новыми тетрагидроимидазо [1,4] бензодиазепинами общей формулы 1

и его фармацевтически приемлемыми солями или стереоизомерами,
где R₁ C_1-6 алкил или радикал формулы
Alk C_1-6 алкандиил;
R₈ и R₇ независимо водород или C_1-4-алкил;
R₉ водород или C_1-4-алкил;
R₂ водород или C_1-6 алкил;
R₃ водород или C_1-6 алкил;
R₄ и R₅ каждый независимо водород или галоген;
R₆ C_1-6 алкил; и
X OH или SH.

Соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Эта таутомерная форма также составляет объем настоящего изобретения.

В вышеприведенных определениях под термином атом галогена имеются в виду атом фтора, хлора, брома или йода; C_1-4-алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил и т.д.

C_1-6-алкил означает C_1-4-алкилы в соответствии с вышеприведенным определением и их высшие гомологи с 5-6 атомами углерода; C_1-6-алкандиил означает прямой или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

В зависимости от природы заместителей соединения формулы (I) могут иметь несколько асимметричных атомов углерода. Если это специально не оговорено, под химическими обозначениями указанных соединений имеются в виду смеси всех возможных стереоизомеров, т.е. эти смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Абсолютная конфигурация каждого хирального центра может быть обозначена дескрипторами R и S. Запись с помощью таких дискрипторов соответствует правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Стереоизомеры соединений формулы (I) охватываются объемом настоящего изобретения.

Чистые стереоизомеры соединений формулы (I) могут быть получены с помощью известных методов. Диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, например, путем селективной кристаллизации и хроматографии, в частности, с помощью противоточного распределения, жидкостной хроматографии и т. п. Энантиомеры могут быть разделены с помощью селективной кристаллизации диастереомерных солей с использованием оптически активных кислот. Чистые стереоизомеры могут быть также получены из чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных материалов при условии стереоспецифического протекания реакции.

Соединения формулы (I) являются основаниями, а следовательно, они могут быть переведены в терапевтически активные нетоксичные кислые аддитивные соли путем обработки их соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная и т.п. серная, азотная, фосфорная и т.п. кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, диэтановая, дипропановая, дибутановая, (Z)-2-дибутановая, (E)-2-дибутановая, 2-оксидибутановая, 2,3-диоксидибутановая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогександсульфамовая, 2-оксибензойная, 4-аминооксибензойная и т.п. кислоты. И, наоборот, путем обработки щелочью соль может быть переведена в свободное основание. Под термином фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли имеются в виду также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I). Эти сольваты также составляют объем настоящего изобретения. Примерами таких сольватов являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.д.

Более предпочтительными являются те соединения, у которых R¹ означает C_3-6-алкил или радикал формулы (a-1) и/или R⁵ означает атом водорода, и/или R⁶ означает C_1-4-алкил.

Первая предпочтительная подгруппа включает те соединения, у которых R² и R³ независимо друг от друга означают атом водорода или метил и/или X означает OH или SH.

Особый интерес из соединений первой предпочтительной подгруппы соединений представляют те из них, у которых R¹ означает C_3-6-алкил или радикал формулы (a-1), в которой R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают C_1-4-алкил.

Наибольший интерес представляют транс-4,5,6,7-тетрагидро-5,7-диметил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо[4,5,1-jk][1,4]бензодиазепин-2(1H)-тион.

Соединения формулы (I), у которых X означает OH, SH могут быть получены путем реакции конденсации 9-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,4-бензодиазепина III и реагента формулы (IY), в которой L¹ означает подходящую отщепляющуюся группу, а X²=0,S.

Подходящими агентами формулы (IY) являются, например, мочевина, ди(C_2-6-алкил), карбонат, дихлорангидриды карбоновых кислот, трихлорметилхлорформиат, 1,1'-карбонилбис [1H-имидазол] изоцианаты щелочных, щелочноземельных металлов или аммония, фенилизоцианат, бензоилизоцианат, тиомочевина, дихлорангидрид тиокарбоновой кислоты, сероуглерод, 1,1'-карботиоилбис [1H-имидазол] ксантогенаты, изотиоцианаты щелочных, щелочноземельных металлов и аммония, фенилизотиоцианат, бензоилизотиоцианат, 1,3-дитиолан-2-тион, соль гуанидина, например карбонат, гидрохлорид, нитрат гуанидина и др. подобные его соли, N-цианогуанидин, N-цианодифенксиметанимин и т.п. Указанную реакцию конденсации целесообразно проводить путем перемешивания и, при желании нагрева, реагентов в среде инертного растворителя, такого как ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированный углеводород, например трихлорметан, тетрахлорметан, хлорбензол и т. п. простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1-оксибисбутан, 1,1'-оксибис (2-метоксиэтан), 1,2-бис(2-метоксиэтокси) этан и т.п. биполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, пиридин, метилпиридин, диметилпиридин, тетрагидротиофен-1,1-диоксид и т.п. или смеси таких растворителей. В некоторых случаях однако может оказаться целесообразнее нагревать реагенты без использования растворителя. Далее, может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси основание, например третичный амин, в частности N, N-диэтилэтанамин, N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-метилморфин и т.п. амины. В том случае, если указанным реагентом формулы (IY) является сероуглерод, реакцию целесообразно проводить в среде алканола, например метанола, этанола, пропанола и т.п. в присутствии основания, например гидроксида натрия или калия и т.п. или в среде самого сероуглерода, играющего в этом случае роль растворителя, и в присутствии подходящего основания, например алкилмагний галогенида, в частности этилмагний бромида, алкиллития, например бутиллития, амина, например N,N-диэтиленамина, карбодиимида, например N,N-дициклогексилкарбодиимида и т.п. реагентов. По другому варианту последнюю реакцию можно также проводить в среде основного растворителя, например пиридина и т.п. в присутствии фосфита, например дифенилфосфита.

Соединения формулы (1-b), у которых X¹ означает SH (ниже эти соединения приводятся в их таутомерной форме под формулой (1-b-2), могут быть получены путем осернения соединений формулы (1-b), у которых X¹ означает OH (соединения, обозначаемые формулой (1-b-1), 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом (реагент Лосона) в среде подходящего инертного в условиях проведения реакции растворителя. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, метилбензол, диметилбензол, биполярные апротонные растворители, например триамид гексаметилфосфорной кислоты (НМРА) и т.п.

По другому варианту соединения формулы (1-b-2) могут быть получены путем осерения соединений формулы (1-b-1) пентасульфидом фосфора.

Соединения формулы (I) могут быть также переведены в любое иное соединение этой формулы путем известных реакций трансформации функциональных групп.

Во всех вышеизложенных случаях продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и при желании подвергнуты дополнительной очистке известными методами.

Некоторые из полупродуктов и исходных материалов в вышеприведенных синтезах являются известными соединениями, которые могут быть получены известными способами получения этих или аналогичных соединений. Большая часть полупродуктов представляют собой новые соединения, специально синтезированные для получения соединений формулы (I). Некоторые способы получения, в частности, новых полупродуктов более подробно описаны в настоящей заявке.

Полупродукты формулы (II), у которых R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и X имеют те же значения, что и в формуле (I), являются новыми соединениями и могут быть получены из бензолдиазепин-7-ионов формулы (Y) по следующей реакционной схеме:

Бензодиазепин-7-оны формулы (Y) могут быть восстановлены до бензодиазепинов формулы (YI) гидридом комплекса металлов, например литийалюминий гидридом и т.п. в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции растворителя, например, 1,2-диметоксиэтана, 1,1'-оксибис(2-метоксиэтана), 2,5,8,11-тетраксадодекана, метоксибензола и т. п. Для увеличения скорости реакции восстановления может оказаться целесообразным использовать избыток восстановителя и проводить реакцию при повышенной температуре, в частности при температуре кипения реакционной смеси.

Полученные в результате бензодиазепины формулы (YI) могут быть подвергнуты дегидрированию с образованием промежуточных соединений формулы (YII). Указанные реакцию дегидрирования можно проводить путем окисления соединений формулы (YI) перманганатом или оксидом марганца (IY). Реакцию дегидрирования можно проводить в среде подходящего инертного в условиях проведения реакции растворителя, например воды, спирта, в частности метанола, этанола и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана и т.п. или в смеси таких растворителей. По другому варианту имины формулы (YII) могут быть получены путем взаимодействия с никелевым, платиновым или хромовым катализатором, или в присутствии легковосстанавливающихся соединений, таких как сера, амилдисульфид, селен или амид натрия в среде жидкого аммиака.

Бензодиазепины формулы (II) (эти полупродукты обозначаются формулой (II-a)) могут быть получены из полупродуктов формулы (YII) путем взаимодействия их с металлоорганическими соединениями формулы R⁶-M, где M означает металлическую группу, например литий, галоген-магний, медь-литий и т.п. в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, такого как тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,2-диметоксиэтан и т.п. углеводорода, например гексана, бензола, метилбензола или их смесей.

Полупродукты формулы (III) в общем случае могут быть получены из 9-аминобензодиазепина формулы (III-a) по реакции N-алкилирования, проводимой аналогично способу получения соединений формул (I) из полупродуктов формулы (II) путем взаимодействия с алкилирующим агентом R'- W, где W отщепляемая группа, или альдегидом или кетоном R^1-b 0 в соответствии с вышеприведенным определением.

Полупродукты формулы (III-H), у которых R^1H означает атом водорода или радикал R¹, имеющий такое же определение, как и в формуле (I) (эти полупродукты представляют собой соединения формул (III) и (III-a), у которых радикалы R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ имеют те же определения, что и в формуле (I)), являются новыми соединениями и могут быть получены по нижеприведенной реакционной схеме 1, приведенной в конце описания.

Анилиновые производные в вышеприведенной реакционной схеме могут быть получены путем восстановления соответствующих производных нитробензола известным способом восстановления нитрогруппы до амино-группы (стадия A). Указанная реакция может быть осуществлена путем обработки нитробензолов восстановлением, например комплексным гидридом металлов, в частности литийалюминийгидридом, натрийбис (2-метоксиэтокси) алюминийгидридом, гидридом, например дибораном, гидридом алюминия и т.п. в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например, 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана 1,4-диоксана, 1,2-диметоксиэтана и т.п. при желании в присутствии совместного растворителя, например ароматического углеводорода, в частности бензола, метилбензола и т. п. и при желании при повышенной температуре. По другому варианту указанная реакция может быть осуществлена путем обработки производных нитробензола дитионитом натрия, сульфидом, гидросульфидом натрия, хлоридом титана (III) и т.п. восстановителями, в среде подходящего растворителя, например воды.

Указанная реакция восстановления нитро-группы, в аминогруппу может быть также осуществлена известными способами каталитического гидрирования. Так, например, ее можно проводить путем перемешивания реагентов в атмосфере водорода в присутствии подходящего катализатора, например палладия, на угле, платины на угле, никеля Ренея и т.п. катализаторов. Подходящими растворителями являются, например вода, алканолы, такие как метанол, этанол и т.п. сложные эфиры, такие как этилацетат и т.п. При использовании в качестве катализатора никеля Ренея может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси активирующее вещество, в частности гидразин. Для увеличения скорости указанной реакции восстановления может оказаться целесообразным проводить процесс при повышенных температуре и/или давлении. Нежелательное гидрирование определенный функциональных групп в реагентах и продуктах реакции можно предотвратить путем добавления к реакционной смеси катализаторного яда, например тиофена и т.п.

Производные нитробензола в вышеприведенной реакционной схеме 1 могут быть получены из производных бензамина путем известной реакции нитрования (стадия B). Так, например, исходные материалы могут быть подвергнуты нитрованию путем обработки их концентрированной или дымящей азотной кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты и при желании в присутствии совместного растворителя, например галогенированного углеводорода, в частности дихлорметана, трихлорметана, тетрахлорметана и т.п.

По другому варианту в некоторых случаях указанную реакцию нитрования удобно осуществлять путем добавления азотнокислой соли исходного материала к концентрированной серной кислоте.

Производные бензодиапена формул (III-H), (YIII) и (IX) могут быть получены из соответствующих производных анилина формул (X), (XI) и (XII) путем циклизации (стадия C).

Указанные производные анилина, у которых W означает реакционноспособную отщепляющуюся группу в соответствии с вышеприведенным определением, в свою очередь, могут быть получены из соответствующих алканолов путем обработки их галогенирующим реагентом, например, тионилхлоридом, фосфорилхлоридом, треххлористым фосфором и т. п. или путем обработки сульфонилирующим агентом, например, метансульфонилхлоридом, 4-метилбензолсульфонилхлоридом и т. п. (стадия D). Указанные алканолы могут быть получены путем N-алкилирования соответствующим образом замещенных производных бензола формул (XYI), (XYII) или (XYIII) производным аминоэтанола формулы R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XIX) известными способами N-алкилирования (см. выше, стадия E).

Полупродукты формулы (YIII), у которых R^1H означает атом водорода (эти полупродукты обозначаются формулой (YIII-a) могут быть также получены путем взаимодействия соответствующим образом замещенных нитробензолов формулы (XX) и диамино-соединения формулы (XXI). В этой формуле Y означает атом водорода или отщепляющуюся защитную группу, например C_1-6-алкилкарбонил, в частности ацетил, трихлорацетил, и т. п. бензил, C_1-6-алкилоксикарбонил, например 1,1-диметилэтилоксикарбонил, и т.п. группы, обычно использующиеся для защиты амино-групп.

Указанная реакция может быть легко осуществлена путем конденсации диамина формулы (XXI) с нитробензолом формулы (XX), с удалением, при желании, защитной группы путем щелочного или кислого гидролиза или путем каталитического гидрирования и восстановления полученного таким образом промежуточного соединения формулы (XXII). Указанную реакцию конденсации можно проводить в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции растворителя, например алканола, в частности метанола, этанола, 2-пропанола, 1-бутанола и т.п. ароматического углеводорода, например, бензола, метилбензола, диметилбензола и т. п. галогенированного углеводорода, например трихлорметана, тетрахлорметана и т. п. простого эфира, например тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 1,1'-оксибисбутана, 1,1'-окси(2-метоксиэтана) и т.п. кетона, например 2-пропанола, 4-метил-2-пентанона и т.п. биполярного апротонного растворителя, например, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида и т.п. или смеси таких растворителей. Может оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси основания, например карбоната щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбоната или гидрокарбоната натрия и т.п. Целесообразно проводить указанную реакцию конденсации при повышенной температуре, в частности при температуре кипения реакционной смеси. Реакции восстановления в вышеуказанном процессе можно проводить путем взаимодействия промежуточных иминов с подходящим восстановителем, например боргидридом, цианоборгидридом натрия и т.п.

Полупродукты формулы (III-H), у которых R³ означает атом водорода (эти соединения обозначаются формулой (III-H-α), могут быть получены по нижеприведенной реакционной схеме 2. Стадии, обозначенные буквами А-Д, представляют собой реакции, аналогичные соответствующим стадиям реакционной схемы 1. Во всех нижеприведенных схемах соединения, у которых R³ означает атом водорода, при обозначении к своему номеру получают дополнительный суффикс a.

Полупродукты формулы (YII-H-a) могут быть получены путем восстановления бензодиазепинона формулы (XXIII) или (XXIY) комплексным гидридом металла, например литийалюминийгидридом, гидридом, например дибораном, гидридом алюминия и т. п. в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 1,2-диметоксиэтана и т.п. при желании в присутствии совместного растворителя, например ароматического углеводорода, в частности бензола, метилбензола и т. п. и при желании, при повышенной температуре (стадии F и G). В зависимости от условий проведения реакции полупродукт формулы (XXIY) может быть восстановлен непосредственно до соединения (III-H-a) или может быть получено промежуточное соединение формулы (XXIII). Бензодиазепиноны в соответствии с реакционной схемой 2 могут быть получены путем циклизации (стадия H) соответствующих ациклических промежуточных соединений формул (XXYI), (XXYII) и (XXYIII), у которых R означает, например, C_1-6-алкил.

a) путем нагрева в отсутствие растворителя в инертной атмосфере, при желании при пониженном давлении;
b) путем обработки бифункциональным катализатором, например уксусной кислотой, 2-оксипиридином, пиразолом, 1,2,4-триазолом и т. п. в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например ароматического углеводорода, в частности метилбензола, диметилбензола и т.п. при желании, при повышенной температуре, или
c) путем гидролиза сложного эфира и последующей обработки соответствующей карбоновой кислоты (R=H) подходящей кислотой, например галогеноводородной, в частности соляной кислотой, серной, фосфорной и т.п. кислотами, или галогенирующим агентом, например тионилхлоридом и т.п.

В схеме 2 приняты следующие обозначения:
F: восстановление амида в амин.

G: восстановление нитро-соединения в амин и амида в амин.

H: циклизация с образованием бензодиазепинона.

1: редуктивное N-алкилирование R^1H NH-CH(R²)-COOR (XXXI)
J: N-алкилирование R^1H-NH-CH(R²)-COOR(XX).

Полупродукты формул (XXYI), (XXYII) и (XXYIII) могут быть получены из соответствующим образом защищенных аминокислот формулы R^1H-NH-CH(R²)-COOR(XXXI), у которых R означает C_1-6-алкил путем восстановительного N-алкилирования стадии (I).

Полупродукты формул (Y) и (YI), у которых X означает X¹, т.е. OH, SH (эти полупродукты обозначаются формулами (Y-b) и (YI-b) соответственно), могут быть получены по реакционной схеме, отдельные стадии этой схемы аналогичны соответствующим стадиям реакционной схемы 1.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем. Если это не оговорено, все приведенные части являются весовыми.

Экспериментальная часть
A. Получение полупродуктов
Пример 1
a) К смеси 1,99 вес.ч. 1-(2-хлор-3-нитрофенил)-1-этанона, 0,84 вес.ч. гидрокарбоната натрия и 39,5 вес. ч. метанола добавляют в атмосфере аргона 0,60 вес.ч. 1,2-этандиамина. После кипячения в течение 23 ч с обратным холодильником и охлаждения затем до комнатной температуры к ней добавляют 1,26 вес. ч. цианотригидробората натрия. Смесь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре и нейтрализуют затем насыщенным метанольным раствором соляной кислоты. Перемешивание продолжают в течение еще 15 ч, после чего смесь подкисляют 3н. HCl, перемешивают в течение получаса и концентрируют. Остаток распределяют в делительной воронке между 3н. гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 1,85 вес. ч. (89,3%) 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-9-нитро-1H-1,4-бензодиазепина (полупродукт 1).

b) К перемешиваемой смеси 2,10 вес. ч. полупродукта 1, 1,60 вес.ч. карбоната натрия и 18,8 вес.ч. N,N-диметилформамида добавляют 1,74 вес.ч. 1-иодпропана в атмосфере аргона. Смесь нагревают в течение часа до 83-89^oC и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Затем ее упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между 1,1'-оксибисэтаном и водой. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 2,49 вес. ч. (99,9%) 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-9-нитро-4-пропил-1H-1,4-бензодиазепина (промежуточное соединение 2).

c) К охлажденной до 0^oC суспензии 1,52 вес.ч. литийалюминийгидрида в 44,5 вес. ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям в атмосфере азота раствор 2,49 вес. ч. промежуточного соединения 2 в 35,6 вес.ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 10 мин при 0^oC, в течение 15 мин при комнатной температуре и затем кипятят в течение получаса с обратным холодильником. После охлаждения до 0^oC к ней добавляют 1,52 вес.ч. воды, 1,76 вес.ч. 15%-ного раствора NaOH и 4,56 вес.ч. воды. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем фильтруют. Твердый остаток кипятят в тетрагидрофуране в течение 5 мин и снова фильтруют. Объединенные фильтраты упаривают и остаток в виде маслянистой жидкости растворяют в дихлорметане. Раствор высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 1,86 вес.ч. (84,8%) 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-4-пропил-1H-1,4-бензодиазепин-9-амина (промежуточное соединение 3).

Пример 2
a) К перемешиваемой суспензии 414 вес.ч. 2-бром-3-нитробензойной кислоты в 653 вес.ч. метилбензола добавляют 440 частей тионилхлорида. Смесь кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником, охлаждают и оставляют стоять в течение ночи. После этого реакционную смесь обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомовую землю и упаривают. Остаток в виде маслянистой жидкости растирают с 396 вес.ч. гексана (дважды). Образующийся продукт отфильтровывают, промывают гексаном. В результате получают 363 вес.ч. (81,7%) 2-бром-3-нитробензоилхлорида (промежуточное соединение 4).

b) К слегка нагретой смеси 37,3 вес.ч. промежуточного соединения 4 и 142 вес.ч. 1,1'-оксибисэтана добавляют раствор 35,0 вес.ч. C₂H₅O-Mg-CH(COOC₂H₅)₂ в 92,3 вес.ч. 1,1'-оксибисэтана в атмосфере аргона. Нагревание продолжают в течение 1,5 ч. После этого добавляют раствор 19 вес.ч. концентрированной серной кислоты в 150 вес.ч. воды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают и упаривают. Остаток кипятят в течение 6 ч в смеси 28 вес.ч. воды, 4,41 вес.ч. уксусной кислоты и 9,75 вес.ч. концентрированной серной кислоты. После охлаждения смесь подщелачивают 3н. NaOH и подвергают экстракции 1,1'-оксибисэтаном. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая в результате 29,9 вес.ч. (86,9%) 1-(2-бром-3-нитрофенил)-этанола (промежуточное соединение 5).

c) К 29,6 вес.ч. промежуточного соединения 5 добавляют в атмосфере аргона 12,9 вес.ч. карбоната натрия и 486 вес.ч. 1-бутанола. Смесь нагревают до получения однородного раствора и затем добавляют к нему 9,0 вес.ч. 1,2-пропандиамина. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь упаривают. Остаток распределяют в делительной воронке между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель; смесь CH₃COCH₃ и гексана в соотношении 20:80). Элюат нужной фракции упаривают, получая в результате 11,4 вес.ч. (43,0%) 2,3-дигидро-3,5-диметил-9-нитро-1H-1,4-бензодиазепина (промежуточное соединение 6).

d) Смесь 11,35 вес.ч. промежуточного соединения 6,79 вес.ч. метанола и 3,9 вес.ч. циантригидрабората натрия перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона, после чего к ней добавляют еще 0,2 вес. ч. цианотригидробората натрия и некоторое количество насыщенного метанольного раствора соляной кислоты. Реакционную смесь подкисляют затем 3н. HCl до pH 1, растворитель отгоняют и остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор промывают 10% -ным водным раствором K₂CO₃, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (высокопроизводительная жидкостная хроматография; силикагель; смесь CH₃COCH₃ и гексана в соотношении 1:1). Элюат, содержащий целевой продукт, упаривают, получая в результате 2,3 вес.ч. (20,1%) цис-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диметил-9-нитро-1H-1,4-бензодиазепина с темп.плавл. 62,0^oC (промежуточное соединение 7).

e) К 2,18 вес.ч. промежуточного соединения 7 добавляют последовательно 1,6 вес. ч. карбоната натрия, 1,64 вес.ч. иодида калия, 23,5 вес.ч. N,N-диметилформамида и раствор 1,81 вес.ч 1-бром-3-метил-2-бутена в 23,5 вес.ч. N, N-диметилформамида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между дихлорметаном и разбавленным раствором карбоната калия. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в (E)-2-бутендиоатную соль (2:1) в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 2,82 вес.ч. (82,4%) цис-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диметил-4-(3-метил-2-бутенил)-9-нитро-1H-1,4- бензодиазепин-(E)-2-бутендиоата (2:1). Темп.плавл. 128,0^oC (промежуточное соединение 8).

f) К охлажденной на ледяной бане смеси 1,73 вес.ч. литийалюминийгидрида и 44,5 вес.ч. тетрагидрофурана медленно добавляют в атмосфере аргона раствор 3,28 вес.ч. промежуточного соединения 8 в 35,6 вес.ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение получаса при 0^oC, затем в течение 3 ч при комнатной температуре и наконец кипятят в течение 7 ч с обратным холодильником. После охлаждения к ней медленно добавляют 1,7 вес.ч. воды, 1,7 мл 3 н. NaOH, 5,1 вес. ч. воды и 89 частей тетрагидрофурана. Смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают 178 вес.ч. горячего тетрагидрофурана. Объединенные фильтраты упаривают, получая в результате 2,82 вес.ч. (96,2%) цис-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диметил-4-(3-метил-2-бутенил)-1H-1,4-бензодиазепин-9-амина (промежуточное соединение 9).

Аналогичным образом получают
2,3,4,5-тетрагидро-5-диметил-4-(3-метил-2-бутенил)-1H-1,4-бензодиазепин-9-амин (промежуточное соединение 10),
транс-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диметил-4-(3-метил-2-бутенил)-1H-1,4-бензодиазепин-9-амин (промежуточное соединение 11),
(2,5-транс)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-диметил-4-(3-метил-2-бутенил)-1H-1,4-бензодиазепин-9-амин (промежуточное соединение 12),
(2,5-цис)-2,3,4,5-тетрагидро-2,5-диметил-4-(3-метил-2-бутенил)-1H-1,4-бензодиазепин-9-амин (промежуточное соединение 13).

Пример 3
К раствору 1,34 вес.ч. 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-4-(3-метил-2-бутенил)-9-нитро-1H-1,4-бензодиазепина(полученного таким же образом, как и промежуточное соединение 8) в метаноле добавляют 0,49 вес.ч. никеля Ренея. К полученной суспензии добавляют по каплям раствор 1,09 вес.ч. гидразина в небольшом количестве метанола при температуре кипения, в атмосфере аргона. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1,5 ч. После охлаждения катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая в результате 1,3 вес.ч. (100%) 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-4-(3-метил-2-бутенил)-1H-1,4-бензодиазепина-9-амина (промежуточное соединение 14).

Пример 4
К охлажденной до 0^oC суспензии 1,77 вес.ч. литийалюминийгидрида в 40,1 вес. ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 1,55 вес.ч. промежуточного соединения 1 в 44,5 вес.ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и затем кипятят в течение часа с обратным холодильником. После охлаждения до 0^oC к ней добавляют 1,8 вес.ч. воды в 5,34 вес.ч. тетрагидрофурана, 2,09 вес.ч. 15%-ного раствора NaOH и 5,4 вес.ч. воды. Смесь затем перемешивают в течение часа и фильтруют. Твердый остаток на фильтре кипятят в течение 5 мин в тетрагидрофуране и снова отфильтровывают. Объединенные фильтраты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток в виде маслянистой жидкости растворяют в 120 вес.ч. дихлорметана и полученный раствор высушивают, фильтруют и смешивают с 2,36 вес.ч. 4-метилморфолина. Образующуюся смесь добавляют по каплям к раствору 1,54 вес.ч. трихлорметилхлорформиата в 120 вес.ч. дихлорметана при 0^oC. Смесь концентрируют и после добавления к ней 50 вес.ч. смеси воды и 1,4-диоксана в соотношении 85:15 нагревают в течение часа на паровой бане в атмосфере аргона. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают NH₄OH и подвергают экстракции дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью флеш-хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 8:1). Элюат, содержащий целевой продукт, упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая в результате 0,058 вес. ч. (3,66% ) 4,5,6,7-тетрагидро-7-метилимидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1H)-она (полупродукт 15). Темп.плавл. 158,7^oC.

B. Получение целевых соединений
Пример 5
К охлажденной до 0^oC смеси 0,93 вес.ч. промежуточного соединения 3, 0,86 вес.ч. 4-метилморфолина и 40 вес.ч. дихлорметана добавляют по каплям в атмосфере аргона раствор 0,43 вес.ч. трихлорметилхлорформиата в 20 вес.ч. дихлорметана. После перемешивания в течение получаса при 0^oC образующийся продукт экстрагируют раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; смесь CH₂Cl₂ и CH₃OH в соотношении 15:1). Элюат, содержащий целевой продукт, упаривают и остаток растирают с ацетонитрилом, получая в результате 0,32 вес.ч. (61,5%) 4,5,6,7- тетрагидро-7-метил-6-пропилимидазо[4,5,1-jk] [1,4] -бензодиазепин-2(1H)-она (соединение 1). Темп. плавл. 124,0^oC.

Пример 6
К раствору 0,93 вес.ч. промежуточного соединения 3, 3,95 вес.ч. этанола и 1 вес. ч. воды добавляют 0,32 вес.ч. гидроксида калия и через 8 мин 0,43 вес. ч. сероуглерода. Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и затем нагревают в течение часа при 90^oC. После охлаждения до комнатной температуры к ней добавляют 5,6 вес.ч. воды и 0,49 вес.ч. уксусной кислоты. Выпадающий твердый осадок отфильтровывают и распределяют в делительной воронке между разбавленным раствором гидроксида аммония и дихлорметаном. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток растирают в ацетонитриле и перекристаллизовывают из этанола, получая в результате 0,28 вес. ч. (25,2%) 4,5,6,7-тетрагидро-7-метил-6- пропилимидазо[4,5,1-jk] [1,4]-бензодиазепин-2(1H)-тиона (соединение 2).

Темп.плавл. 179,1^oC.

Пример 7
Смесь 2,8 вес.ч. промежуточного соединения 9, 2,55 вес.ч. 1,1'-карбонотиоилбис /1H-имидазола/ и 44,5 вес. ч. тетрагидрофурана кипятят в течение получаса с обратным холодильником на паровой бане в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем упаривают и остаток распределяют в делительной воронке между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; смесь CH₂Cl₂ и CH₃OH в соотношении 99:1). Элюат, содержащий целевой продукт, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и высушивают, получая в результате 1,08 вес.ч. (33,2%) цис-4,5,6,7-тетрагидро-5,7-диметил-6-(3-метил-2-бутенил) имидазо[4,5,1-jk][1,4]-бензодиазепин-2(1H)-тиона (соединение 5). Темп.плавл. 138,3^oC.

Пример 8
Раствор 0,71 вес. ч. промежуточного соединения 14, 0,45 вес.ч. 1,1'-карбонилбис [1H-имидазола] и 22,3 части тетрагидрофурана перемешивают в течение 1,5 ч при кипячении с обратным холодильником и затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают последовательно водой (дважды), разбавленной уксусной кислотой, водой (дважды) и насыщенным раствором NaCl, после чего высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; смесь гексана и CH₃COOC₂H₅ в соотношении 3:1). Элюат, содержащий целевой продукт, упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выпадающий осадок отфильтровывают и высушивают, получая в результате 0,36 вес.ч. (47,1%) 9-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-7-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо[4,5,1-jk][1,4]- бензодиазепин-2(1H)-она (соединение 9). Темп.плавл. 138,7^oC.

Все остальные соединения, перечисленные в табл.1, получают по способу в соответствии с примером, номер которого указан в графе "пример N".

C. Фармакологические примеры
Пример 9
Для определения антиВИЧ-агентов использовали быстрый чувствительный и автоматизированный метод анализа. В качестве линии клеток-мишени использовали трансформированную ВИЧ-1 линию клеток T4, MT-4, обладающую, как было показано ранее (Koyaragi и др. Int.J.Cancer, 36, 445-451, 1985), высокой восприимчивостью к ВИЧ. За конечную точку принимали ингибирование вызываемого ВИЧ-нарушения функционирования клеток. Жизнеспособность инфицированных ВИЧ и ложно инфицированных клеток оценивали спектрофотометрически, путем восстановления in situ 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ). 50% -ную цитотоксическую дозу (CD₅₀, мкг/мл) определяли как концентрацию соединения, при которой абсорбция ложно инфицированной контрольной пробы снижалась на 50% Величину защиты (в процентах), достигаемой с помощью испытуемого соединения в случае инфицированных ВИЧ-клеток, рассчитывали по следующей формуле:

в которой (OD_T)_ВИЧ означает оптическую плотность пробы инфицированных ВИЧ-клеток с определенной концентрацией испытуемого соединения; (OD_C)_ВИЧ оптическую плотность пробы контрольной пробы инфицированных ВИЧ-клеток без добавки соединения; (OD_C)_МОСК - оптическую плотность контрольной пробы ложно инфицированных клеток без добавки соединения. Оптическую плотность всех проб измеряли при длине волны 540 нм. Дозу, при которой наблюдалась 50%-ная защита в соответствии с вышеприведенной формулой, принимали за 50%-ную эффективную дозу (ED₅₀, мкг/мл). Отношение CD₅₀ к ED₅₀ принимали за коэффициент селективности (SI) (табл.2).

D. Примеры на композиции
Пример 10
Оральные капли
500 г активного вещества растворяли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^oC. После охлаждения до 30-40^oC к раствору добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошенько перемешивали. Затем к ней добавляли раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании 2,5 л какао-аромата и полиэтиленгликоля в таком количестве, чтобы общий объем смеси был равен 50 л. В результате получали раствор капель с концентрацией активного вещества 10 мг/мл, которые разливали в соответствующие склянки.

Пример 11
Раствор для орального введения
9 г метил-4-оксибензоата и 1 г пропил-4-оксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л приготовленного раствора растворяли вначале 10 г 2,3-диоксибутановой кислоты и затем 20 г активного вещества. Этот последний раствор смешивали с оставшейся частью приготовленного ранее раствора и добавляли к смеси 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбитола. Растворяли 40 г сахарина натрия в 0,5 л воды и добавляли к полученному раствору 2 мл малиновой и 2 мл крыжовенной эссенции. Смешивали этот последний раствор с ранее приготовленным и добавляли к смеси воду в таком количестве, чтобы общий объем смеси равнялся 20 л. В результате получали раствор для орального введения с содержанием 5 мг активного вещества в чайной ложке (5 мл), который разливали в подходящие склянки.

Пример 12
Капсулы
Тщательно перемешивали 20 г активного вещества, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 стеарата магния. Полученной смесью заполняли 1000 отвержденных желатиновых капсул. Содержание активного компонента в одной капсуле составляло 20 мг.

Пример 13
Таблетки с оболочкой
Получение таблеток
Хорошо перемешивали 100 г активного вещества, 570 г лактозы и 200 г крахмала и увлажняли полученную смесь раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon K90^® ) в примерно 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, высушивали и снова просеивали. Затем к ней добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel^®) и 15 г гидрированного растительного масла (Sterotex^®). Смесь хорошенько перемешивали и прессовали из нее таблетки, получая в результате 10000 таблеток с содержанием активного компонента 10 мг.

Нанесение оболочки
К раствору 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 H∈^®) в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps^® ) в 150 мл дихлорметана. Затем к смеси добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляли 10 г полиэтиленгликоля и растворяли его в 75 мл дихлорметана. Этот последний раствор добавляли к ранее приготовленному и добавляли к смеси 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашивающей суспензии (Opaspray K-1- 2109^®) и гомогенизировали смесь. Полученные ранее таблетки покрывали этой смесью в соответствующем устройстве.

Пример 14
Раствор для инъекций
1,8 г метил-4-оксибензоата и 0,2 г пропил-4-оксибензоата растворяли в примерно 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до примерно 50^oC к полученному раствору добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г активного вещества. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили его объем до 1 л водой для инъекций. В результате получали раствор с содержанием активного вещества 4 мг/мл, который стерилизовали путем фильтрации (Фармакопея США, XYII, с.811) и разливали в стерильные склянки.

Пример 15
Суппозитории
3 г активного вещества растворяли в растворе 3 г 2,3-диоксибутановой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Сплавляли 12 г поверхностно-активного вещества (SPAN^®) и триглицерида (Witepsol 555^® ), взятого в таком количестве, чтобы общий вес расплава составлял 300 г. Полученную смесь хорошенько смешивали с ранее приготовленным раствором и разливали смесь по формам при температуре 37-38^oC. В результате получали 100 свечей с содержанием активного вещества 30 мг/мл.

Пример 16
Раствор для инъекций
Смешивали хорошенько 60 г активного вещества и 12 г бензилового спирта и добавляли к смеси кунжутное масло в таком количестве, чтобы общий объем смеси равнялся 1 л. В результате получали раствор с содержанием активного вещества 60 мг/мл, который стерилизовали и разливали в стерильные склянки.

Тетрагидроимидазо /1,4/бензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, способ их получения, промежуточные соединения для их получения и фармацевтическая композиция на их основе. Сущность изобретения: тетрагидроимидазо /1,4/бензодиазепины общей формулы I, указанной в описании, и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, где R¹ - C_1-6 алкил или радикал , где R⁷ - R⁹ - независимо водород или C_1-4 алкил; R² - водород или C_1-6 алкил; R³ - водород или C_1-6 алкил; R⁴ - R⁵ - водород или галоген; R⁶ - C_1-6 алкил; X-OH или -SH; антивирусная композиция, содержащая в качестве активного вещества соединение I в количестве 1-1000 мг. Промежуточные соединения II и III, указанные в описании, где R² - R⁶, X - имеют указанные выше значения, R^1H - водород или значения как для R¹, для синтеза соединений I; и способ получения соединений I путем взаимодействия соединения общей формулы III с реагентом L-C(=X¹)-L (IY), где X¹ = 0 или = S, в инертном растворителе. Соединения I обладают антиретровирусной активностью. 5 с.п.ф-лы, 2 табл.

1. Тетрагидроимидазо(1,4)бензодиазепины общей формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры,
где R₁ C_1- C₆-алкил или радикал формулы I-а

где Alk C_1-6-алкандиил;
R⁷ и R⁸ незивисимо водород или C_1- C₄-алкил;
R⁹ водород или C_1- C₄-алкил;
R² водород или С_1- C₆-алкил;
R³ водород или С_1- C₆-алкил;
R⁴ и R⁵ каждый независимо водород или галоген;
R⁶ C_1-6-алкил; X OH или SH. 2. Антивирусная композиция, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I в количестве 1 1000 мг. 3. Тетрагидроомидазо(1,4)бензодиазепины общей формулы II

и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры,
где R² водород или C_1- C₆-алкил;
R³ водород или C_1- C₆-алкил;
R⁴ и R⁵ каждый независимо водород или галоген;
R₆ C_1- C₆-алкил;
X OH или SH. 4. Производные 1,4-бензодиазепины общей формулы III

его соль или стереоизомер,
где R^1 H водород, C_1- C₆-алкил или радикал формулы I-a

Alk C_1-6-алкандиил;
R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо водород или C_1- C₄- алкил;
R² и R³ каждый независимо водород или C_1- C₆-алкил;
R⁴ и R⁵ каждый независимо водород или галоген;
R⁶ C_1- C₆-алкил. 5. Способ получения тетрагидроимидазо(1,4)бензодиазепинов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что проводят конденсацию 9-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин формулы III

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ определены выше,
с реагентом формулы IV
L C (=X') L,
где L реакционноспособная удаляемая группа;
X'- O,S,
в инертном растворителе.