[2,4-ДИОКСО -1,3- БИС (5-МЕТИЛ -3-ТИАГЕКСИЛ) -6-МЕТИЛ-1,2,3,4- ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-S,S] ЦИC-ДИXЛOPПЛATИHA , ПPOЯBЛЯЮЩAЯ ИMMУHOTPOПHУЮ AKTИBHOCTЬ Российский патент 1995 года по МПК C07F15/00 A61K31/295 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению - комплексу PtCl₂ с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацилом формулы
проявляющий иммунотропную активность.

Указанный комплекс, способ получения и его свойства в литературе не описаны.

Аналогом по строению и назначению является 4-цисплатин.

Известно, что 4-цисплатин (1)
проявляет противоопухолевое действие, угнетает синтез ДНК, применяется при раке молочной железы, предстательной железы яичников. Однако иммунотропная активность его не описана (ГЗТ и АОК).

Известно также, что платиносодержащих координационных соединений много - так Дьяченко С. А. с соавторами (2) получили комплексные соединения Pt (II) и Pd (II) с 5-аминоурацилом и его метильными производными (5NH₂Y/2PtCl₂; (5NH₂ x x6CH₃Y)2PtCl₂; [5NH₂ 1,3 6(CH₃)3Y]₂˙PtCl₂ и др.

Известны (3) цис-Pt(NH₃)₂ (I-MeY)₂ и (NH₃)₂Pt(I-MeY)₂˙Pt(en)NO₃˙5H₂O
(4), но их иммунотропная активность не изучена.

Из указанных комплексов можно было бы взять в качестве структурного аналога, например, координационные соединения (NH₃)₂˙Pt(I-MeY)₂, но его иммунотропная активность не изучена, нет ЛД₅₀. Поэтому был взят в качестве аналога - гидрокортизон, иммунотропные свойства которого изучены.

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм, характеризующихся выраженной иммунотропной активностью.

Поставленная цель достигается новым соединением - комплексом PtCl₂с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацилом. Способ его получения заключается по взаимодействии K₂PtCl₄ в водноацетоновой среде с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацилом при комнатной температуре в течение 3 ч.

П р и м е р 1. В плоскодонную колбу емкостью 50 мл засыпают 1 г K₂PtCl₄, растворяют в 10 мл воды и к полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании на магнитной мешалке 0,86 г (0,0024 моля) 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацила в 10 мл ацетона. При интенсивном перемешивании в течение 3 ч выпадает комплекс светло-желтого цвета в виде порошка, порошок отфильтровывают на шоттовской воронке, промывают водой от солей, перерастворяют в хлороформе и получают 1,35 г (90%) комплекса хлорида платины с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацила хорошо растворимого в хлороформе и ацетоне.

Найдено,%: C 32,90; H 4,81; Cl 12,44; S 10,32; Pt 31,43; N 4,35.

C₁₇H₃₀N₂O₂S₂PtCl₂.

Вычислено, % : C 32,69; H 4,84; N 4,48; Cl 11,35; S 10,27; Pt 31,24; O 5,12.

ИК-спектр (ν,см^-1): 320, 330 (Y_PtCl); 305 (Y_PtS).

В работе Дьяченко с соавт. (2) получены комплексные соединения Pt (II) и Pd (II) с 5-аминоурацилом и его метильными производными с монодентатной координацией лигандов только через атом азота экзоциклической аминогруппы.

Строение доказано ИК-спектрами.

В работе (3) получены комплексные соединения, соединенные через N³-платина пиримидин-2,4-диокси- и второй лиганд через экзоциклический кислородный атом.

В работе (4) получены серия двухъядерных комплексов (X₂)PtL₂M(Y₂)Z˙nH₂O; L = (-Me^U, C₅H₅P₂O₂ или -Met, C₆H₇N₂O₂) связь Pt через N³ положение и второй металл через O⁴ - положение. X₂ и Y₂ = (NH₃)₂, этилендиамин, ен: 2,2¹-бипиридин. Комплексы охарактеризованы элементным анализом, спектроскопическими методами (JR. Raman, HNMR, UV) и в случае цис (NH₃)₂Pt(I-Me^U)˙Pd(en)(NO₃)˙6H₂O путем X-ray анализа.

В данном случае комплекс образуется за счет связи с серой.

Структура целевого продукта 2,4-диоксо-1,3-бис(5-метил-3-тиагексил)-6-метил-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-S, S-цис-дихлорплатины доказана ИК и ПМР1Н спектрами.

В ИК-спектре соединения имеются полосы поглощения в области 318, 332 см^-1, относящиеся к валентным колебаниям связи PtCl₂ и однозначно свидетельствующие об образовании координационного соединения типа цис-PtCl₂L (9). Полосы поглощения в области 307 см^-1 относятся к валентным колебаниям связи PtS. Полоса поглощения валентных колебаний ν (N-1)Н отсутствует. Полосы поглощения в области 1660, 1720 см^-1, характерны для кольца урацила ( ν_C=O, N - C = 0).

О том, что комплексообразование осуществляется за счет образования координационной связи Pt-S свидетельствует спектр ЯМР1Н комплекса, в котором по сравнению со спектром лиганда наибольший дополнительный химический сдвиг, имеется для сигналов α-протонов метиленовых групп при атоме серы в область слабого поля на 0,7-0,8 м.д.

Установлено, что цис-PtCl₂ (1,3-CH₂CH₂SCH₂CH(CH₃)₂˙6CH₃Y) обладает выраженным супрессирующим эффектом на клеточное звено иммунитета (на модели ГЗТ). Поэтому проведена серия опытов в сравнении с гидрокортизоном, который обладает свойствами иммунодепрессанта (5-7).

П р и м е р. В качестве модели клеточного иммунитета использовали реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у беспородных мышей. Реакцию ГЗТ воспроизводили обычным способом (8), сенсибилизируя мышей нанесением на выстриженный живот 25 мкл 0,5%-ного раствора 2,4-динитрофторбензола (ДНФБ) в смеси ацетона с оливковым маслом (4:1). Разрешающую дозу (20 мкл 0,25%-ного раствора ДНФБ наносили на 4-е сутки после сенсибилизации на уши с предварительно измеренной толщиной. Соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг (1/10 ЛД₅₀) с +1 - +4 дни.

Всего 4 введения.

Гидрокортизон вводили в дозе 50 мг/кг по той же схеме.

Влияние соединения и гидрокортизона на реакцию ГЗТ у мышей дано в таблице.

Таким образом, соединение Х-889 обладает выраженным супрессирующим эффектом на клеточное звено иммунитета (на модели ГЗТ), причем его действие аналогично супрессирующим свойствам известного иммуносупрессора - гидрокортизона.

Исследованное соединение может найти практическое применение как стимулятор гуморального звена иммунной системы, так как достоверно увеличивает количество АОК и как иммуносупрессор на моделях, аналогичных реакции ГЗТ.

Были изучены иммунные свойства и острая токсичность предлагаемого соединения.

Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г.

Острая токсичность определялась на беспородных мышах обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. Вводились дозы от 50 до 1600 мг/кг. После введения токсических доз через 5-10 мин у животных наблюдалась вялость, вытягивание конечностей, снижение подвижности. Смерть наступала от остановки дыхания.

Параметры токсичности определяли по методу Кербера. При внутрибрюшинном введении ЛД₅₀ соединения составили 500+48,5 мг/кг. На основании классификации токсичности веществ при введении под кожу и в брюшную полость данное соединение относится к малотоксичным.

Использование: в медицине как средство, проявляющее иммунотропную активность. Сущность изобретения: продукт -[2,4-диоксо- 1,3-бис(5-метил -3-тиагексил)-6-метил -1,,2,3,4-тетра гидропиримидин - S,S]цис - дихлорплатина. Выход 35 г (90% ). Реагент 1: водный раствор K₂PtCl₄ Реагент 2: 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацил в ацетоне. 1 табл.

[2,4-ДИОКСО-1,3-БИС(5-МЕТИЛ-3-ТИАГЕКСИЛ)-6-МЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-S,S]ЦИC-ДИXЛOPПЛATИHA, ПPOЯBЛЯЮЩAЯ ИMMУHOTPOПHУЮ AKTИBHOCTЬ.

[2,4-Диоксо-1,3-бис (5-метил-3-тиагексил)-6-метил-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-S, S]цис-дихлорплатина формулы

проявляющая иммунотропную активность.