СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ НА ОСНОВЕ АЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ РАДИОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 1995 года по МПК C07C211/05 C07D323/00 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения комплексов аминов, как ациклических, так и аминов, содержащих аминогруппу в алифатической цепи, обладающих радиопротекторными свойствами, с органическими микроциклическими соединениями, корригирующими действие радиопротекторов.

Известен, например, комплекс, состоящий из радиопротекторов 5-метокситриптамина (мексамина), аминоэтилизотиурония (АЭТ) и мононатриевой соли β-аминоэтилтиофосфорной кислоты (цистафоса). Готовили обычно смесь двух протекторов в количествах 2,25 и 150 мг/кг в физиологическом растворе. Полученную комбинацию двух протекторов вводили внутрибрюшинно мышам в объеме 0,2 мл за 15 мин до облучения.

Полученный при введении такой комбинации радиопротекторов эффект выживаемости достигается 50 и более процентов.

Нитрит натрия сам по себе мало эффективен при сверхлетальном облучении, а при комбинированном его введении с радиопротектором потенцирует защитное действие других компонентов. Пролонгация эффективность введенного цистафоса при сочетании с другими агентами сохранялась в течение 90 мин до момента облучения. Добавление нитрита натрия предотвращало гипоксию, снижало токсическое воздействие цистафоса, например, при необходимости увеличения его дозировки.

Этот способ получения комбинированного препарата, содержащего радиопротектор с корригирующим агентом, выбран в качестве прототипа (см. Статью Семенова Л.Ф. Диковенко Е.А. и Зейтуняна К.А. Эффективность протекторов при их комбинированном применении внутрь. В кн. Тезисы докладов на 2-й Всесоюзной конференции по фармакологии противолучевых препаратов" М. 1972, с. 92-95).

При комбинировании радиопротектора с корригирующим веществом удается получить лишь механическую смесь двух веществ, кроме того применение корригирующего агента не позволяет снизить количество вводимого радиопротектора, пролонгировать его действие, хотя оно и эффективно при превышении дозы радиопротектора выше максимальной при попытке усилить его радиопротекторное действие при сверхлетальных облучениях.

Срок пролонгации известного комбинированного препарата всего 1,5 ч.

Целью изобретения является получение нового препарата на основе ациклических аминов, в том числе и аминов, содержащих аминогруппу в алифатической цепи, обладающих радиопротекторными свойствами, имеющего большой срок пролонгации.

Для достижения указанной цели в способе получения комплексов на основе ациклических аминов, обладающих радиопротекторными свойствами, включающем взаимодействие ациклических аминов с корригирующими их действие химическими веществами, в качестве корригирующего химического вещества используют макроциклический полиэфир дибензо-18-краун-6, его наносят на поверхность пирогенного кремнезема перемешиванием в органическом растворителе при соотношении на 1 мас.ч. пирогенного кремнезема 0,02-0,6 мас.ч. макроциклического полиэфира дибензо-10-краун-6, полученный продукт после отделения растворителя вводят в водный раствор ациклического амина, перемешивают в течение 3-4 ч и отделяют готовый продукт фильтрованием.

В качестве корригирующего агента в довольно небольшом количестве может способствовать увеличению проницаемости радиопротекторных веществ через биомембраны живого организма и тем самым обеспечивать пролонгацию радиопротекторного воздействия на организм. Для того, чтобы дибензо-18-краун-6 мог оказать корригирующее воздействие в небольшом количестве, его необходимо предварительно закрепить на носителе, а именно на развитой поверхности пирогенного кремнезема.

Сущность изобретения поясняется примерами выполнения способа, а также результатами биологических испытаний комплексов, полученных по заявляемому способу.

П р и м е р 1. Для осуществления способа используют пирогенный кремнезем (ГОСТ 14922-77), его предварительно прокаливают при 180^оС в течение 2 ч. 10 г кремнезема вносят в раствор макроциклического эфира дибензо-18-краун-6 (1,2 г) в хлороформе и перемешивают в течение 2-3 ч при 20-25^оС. Затем отфильтровывают и подсушивают полученный продукт. Затем в воде растворяют 3,5 г цистамина дигидрохлорида (марка ч) и в полученный раствор добавляют приготовленный ДБК на носителе.

Для обеспечения образования комплекса ДБК с цистамином полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 3,5-4 ч. Готовый продукт отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Привес показывает, что практически весь цистамин связан с ДБК. Полученный продукт далее был использован в опытах на животных.

П р и м е р 2. 1,0 г предварительно прокаленного пирогенного кремнезема, вводят в раствор, содержащий 0,2 г ДБК в хлороформе, и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре под вытяжкой.

Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этиловым спиртом и подсушивают при температуре не более 30^оС.

Полученный при этом продукт иммобилизации ДБК на кремнеземе прибавляют к водному раствору, содержащему 0,1 г мексамина в 20 мл дистиллированной воды. Для обеспечения образования комплекса ДБК с мексамином смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре раствора 25-26^оС. Фильтруют, осадок на фильтре промывают смесью этилового спирта и эфира и высушивают на воздухе при температуре не выше 25^оС.

П р и м е р 3. Опыт ведут при условиях соответственно примеру 2.

Затем продукт иммобилизации ДБК на кремнеземе смешивают с цистамином, растворенном в воде. Перемешивание ведут в течение 3 часов при температуре не более 26^оС. Отделяют фильтрованием, высушивают полученный продукт.

Далее для получения комплексного соединения с радиопротектором в воде растворяют 3,5 г цистамина гидрохлорида и добавляют 1 г иммобилизованного ДБК. Перемешивание ведут в течение 4 ч, причем имеет место образование комплекса, обладающего радиопротекторными свойствами, что подтвердили исследования на животных.

П р и м е р 5. 0,4 г ДБК иммобилизуют на поверхности высокодисперсного кремнезема в растворе хлороформа (как описано ранее).

Для обеспечения образования комплекса ДБК с мезатоном полученный продукт вводят во взаимодействие с 5 мг мезатона-гидрохлорида. Реакцию ведут в растворе водном при 24-26^оС при перемешивании в течение 3 ч.

П р и м е р 6. 0,4 г ДБК иммобилизуют на поверхности высокодисперсного кремнезема в растворе хлороформа. 1 мг адреналина гидрохлорида вводили во взаимодействие с иммобилизованным ДБК, для чего реакцию ведут в водном растворе при 24-26^оС и перемешивании в течение 2,5 ч.

Методика испытаний препаратов на животных.

Испытания проведены на мышах-самцах линии (СВАхС581) с исходной массой 20-25 г и на золотисных хомячках разведения ИБФ МЗ СССР массой 80-100 г.

Препараты вводили внутрибрюшинно и перорально (п/о) в разное время до и после облучения.

Эффективность веществ оценивали по выживанию животных на 30-е сутки после облучения.

Данные по изучению противолучевой активности препаратов представлены в табл. 1. В защитном варианте мышам препараты вводили за 60, 120 и 180 мин до облучения при внутрибрюшинном (в/бр) введении и в лечебном варианте хомячкам через час после воздействия облучения животных проводили на экспериментальной гамма-установке ИГУР в дозе 825 Р с мощностью дозы 160 Р/мин.

В отдельных опытах изучалось влияние высокодисперсного кремнезема на токсичность известных радиопротекторов: цистамина и мексамина.

Изучение радиозащитной активности препаратов проводили при введении внутрибрюшинно в дозе 500-700 мг/кг массы в перечете на действующее начало (радиопротектор) вводимая доза составляла 35-50 мг/кг) и внутрижелудочно (перорально) в объеме 0,4 мл водной взвеси, содержащей необходимую дозу. Введение проведено до облучения.

Наиболее значительное усиление эффекта противолучевого действия отмечено при использовании комплексного соединения ДБК, иммобилизованного на поверхности пирогенного кремнезема цистамином и мексамином.

Таким образом, комплексное соединение на основе ациклических аминов с ДБК имеет высокую противолучевую активность, причем проявляет ее при введении меньшей дозы, чем это рекомендуется в случае применения чистого радиопротектора.

Получение нового препарата обеспечивается реализацией заявляемого способа.

Использование: в медицине в качестве радиопротекторного свойства. Сущность изобретения: продукт - комплекс на основе ациклического амина. Реагент 1: ациклический амин. Реагент 2: макроциклический полиэфир: дибензо-18-краун-6 (ДБ-18-К-6). Условия процесса: ДБ-18-К-6 наносят на поверхность пирогенного кремнезема при перемешивании в органическом растворителе при соотношении на 1 мас.ч. пирогенного кремнезема 0,02 - 0,06 мас.ч. ДБ-18К-6, полученный продукт после отделения растворителя вводят в водный раствор ациклического амина, перемешивают в течение 3 - 4 ч и отделяют целевой продукт фильтрованием. Препарат вводят в/бр. в дозе 500 - 700 мг/кг массы в пересчете на действующее начало доза составляла 35 мг/кг. Наиболее значительное усиление противолучевого действия проявляет комплекс ДБ-18К-6, иммобилизованного на поверхности пирогенного кремнезема цистамином и мексамином. Выжило через 30 сут из 30 животных 28 и 29, 90 и 95% соответственно. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ НА ОСНОВЕ АЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ РАДИОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ, включающий взаимодействие ациклического амина с корригирующим его действие химическим веществом, отличающийся тем, что, с целью увеличения пролонгированного действия и увеличения радиопротекторного действия, в качестве корригирующего химического вещества используют макроциклический, полиэфир дибензо-18-краун-6, который наносят на поверхность пирогенного кремнезема перемешиванием в органическом растворителе при соотношении на 1 мас.ч.пирогенного кремнезема 0,02-0,6 мас.ч. макроциклического полиэфира дибензо-18-краун-6, полученный продукт после отделения растворителя вводят в водный раствор ациклического амина, перемешивают в течение 3-4 ч и отделяют целевой продукт фильтрованием.