СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРОЙ ЛУЧЕВОЙ БОЛЕЗНИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/433 A61K31/4178 A61P39/00 

Изобретение относится к области медицинской радиологии и может быть использовано для профилактики острой лучевой болезни, вызываемой внешним облучением.

При аварийных и экстремальных ситуациях мирного времени, космических полетах и в условиях военных конфликтов организм человека может подвергаться кратковременному воздействию ионизирующих излучений в высоких дозах, вызывающих развитие острой лучевой болезни с летальным исходом. Облучению могут подвергаться как ограниченные группы специалистов, так и широкие слои населения. Поэтому разработка и совершенствование лекарственных средств профилактики радиационных поражений (в том числе и радиопротекторов экстренного действия), пригодных для широкого применения, являются актуальными задачами современной радиологии. В этом плане наиболее удобны для практики радиопротекторы, применяемые через рот и обеспечивающие быстрое (в пределах 10-15 мин) развитие радиозащитного эффекта.

Известен ряд радиопротекторов, предназначенных для перорального применения и способных повышать выживаемость лабораторных животных в условиях летального облучения. Однако все они обладают существенными с практической точки зрения недостатками, что вынуждает проводить поиск новых противолучевых средств, имеющих улучшенные тактико-технические и медико-биологические характеристики.

Известен препарат Б-190 (регистрационный номер Р №002437/02-2003) - радиопротектор экстренной профилактики лучевых поражений из группы индолилалкиламинов. Входит в состав индивидуальных аптечек АП для персонала предприятий атомной энергетики, а также в состав индивидуальных противорадиационных аптечек и войсковых медицинских противорадиационных комплектов [1, 2]. В экспериментах на мышах оптимальная радиозащитная доза препарата для перорального применения составляет 100 мг/кг [3]. Разовая доза для человека - 0,45 г (3 таблетки по 0,15 г). Перед применением таблетки рекомендуется измельчить. Однако указанный препарат не является аптечным, а потому не может быть доступен для широких слоев населения при необходимости массового применения.

К числу известных в клинической практике радиопротекторов, применяемых перорально, относится мексамин - препарат также из группы индолилалкиламинов. К недостаткам мексамина, ограничивающим возможность его широкого использования в качестве противолучевого средства, относится медленное развитие радиозащитного эффекта (не менее 30-40 мин) и побочное действие [4]. Оптимальная радиозащитная доза для мышей при пероральном введении составляет 250 мг/кг [5].

Лекарственный препарат диэтилстильбэстрол (ДЭС) из числа синтетических эстрогенов был предложен в качестве радиопротектора длительного действия для перорального применения [6]. Однако радиозащитный эффект ДЭС развивается лишь спустя 2-3 суток после введения. Кроме того, было обнаружено, что ДЭС является потенциальным канцерогеном [7], что делает сомнительными перспективы его практического применения как радиопротектора.

Среди «классических» радиопротекторов, разработанных для перорального применения, наиболее известен цистамин (препарат РС-1) - бис-(β-аминоэтил)-дисульфида гидрохлорид. В экспериментах на животных обладает весьма высокой противолучевой эффективностью. Применяется в клинике для ослабления побочных эффектов лучевой терапии, входит в состав некоторых спецаптечек и противорадиационных комплектов [1, 8]. Разовые дозы, рекомендованные для перорального применения в целях защиты от летального облучения, составляют для мышей 500-600 мг/кг (по соли) и для человека - 1,2 г (6 таблеток по 0,2 г), то есть являются чрезмерно большими [1, 9]. Препарат рекомендуется принимать за 30-40 мин и даже за 1 ч до предполагаемого облучения [10]. Применение препарата может сопровождаться различными побочными эффектами.

В связи с тем, что цистамин относится к тому же химическому классу радиопротекторов, что и заявляемое средство, то есть к классу сероазотсодержащих органических соединений, цистамин был выбран в качестве средства-прототипа.

Целью изобретения явилось расширение арсенала радиопротекторов, предназначенных для перорального применения, за счет использования таблетированных аптечных лекарственных препаратов, обладающих аналогичной со средством-прототипом противолучевой эффективностью, но значительно более быстрым развитием радиозащитного действия и существенно меньшими эффективными дозами.

Указанная цель достигается применением в качестве радиопротектора официнальных лекарственных препаратов, действующим началом в которых является производное 2,1,3-бензотиадиазола - тизанидин [11]:

5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)-2,1,3-бензотиадиазол гидрохлорид.

Теоретические предпосылки о наличии у заявляемого средства радиозащитных свойств основаны на том, что оно принадлежит к той же химической группе, что и 4-амино-2,1,3-бензотиадиазол, то есть к производным 2,1,3-бензотиадиазола:

Имеются сведения об использовании 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола в опытах на мышах в качестве экспериментального радиопротектора с весьма высокой (70%) эффективностью при пероральном введении за 1 ч до облучения. Однако у указанного препарата было обнаружено побочное действие - метгемоглобинообразующая активность, в связи с чем его дальнейшая разработка не проводилась [12]. Кроме того, эффективная доза этого препарата для собак оказалась чрезмерно большой - 120 мг/кг.

Сведения о практическом применении 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола в медицине в доступных средствах информации отсутствуют. Данных о практическом использовании 4-амино-2,1,3-бензотиадиазола в качестве радиопротектора не выявлено.

Заявляемое средство выпускают в виде таблеток для перорального применения фирма ТЕВА (Израиль) под названием «Тизанидин Тева» (Tizanidine) и фирма Новартис Фарма АГ (Швейцария) под названием «Сирдалуд» (Sirdalud). В России заявляемое средство зарегистрировано под названием «Тизалуд» (Tisalud) и производится фирмой ООО «Верофарм» в виде таблеток [13, 14].

В 1 таблетке препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд», «Тизалуд» содержатся: активное вещество (тизанидина гидрохлорид) в количестве 2 мг или 4 мг (по основанию), а также вспомогательные технологические добавки.

Предназначено заявляемое средство, доступное в аптечной сети в виде препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд», «Тизалуд», для использования в медицине в качестве миоре-лаксанта центрального действия (антиспастического средства), уменьшающего спастичность и судорожные реакции скелетной мускулатуры различной этиологии [11, 13]. Известно применение заявляемого средства при комплексном лечении генерализованных болевых синдромов неорганического генеза [15], а также в травматологии и ортопедии для лечения больных с эпикондилитом [16].

Сведений о применении заявляемого средства, доступного в аптечной сети в виде препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд», в качестве средства профилактики острой лучевой болезни в доступной литературе не обнаружено.

Возможность достижения цели изобретения подтверждается данными экспериментов, представленными в примерах.

Пример 1. Радиозащитная эффективность лекарственных препаратов на основе тизанидина.

Эксперименты выполнены на белых беспородных мышах-самцах и самках массой 18-20 г. Все животные содержались в стандартных условиях и получали стандартный корм. Выводили животных из эксперимента путем усыпления этиловым эфиром.

В эксперименте были сформированы опытные и контрольные группы животных по 10 особей в каждой.

Животным опытных групп вводили заявляемое средство. В эксперименте были использованы аптечные лекарственные препараты, содержащие по 4 мг тизанидина в таблетке: «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд». Перед введением таблетки измельчали и готовили водную взвесь без применения эмульгаторов. Расчетную дозу препарата (по тизанидину) вводили с помощью желудочного зонда (перорально) перед облучением в объеме жидкости 0,2 мл на мышь.

Животные контрольных групп получали перорально по 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Дозы препаратов и время введения указаны в таблице 1.

Животных подвергали общему равномерному кратковременному гамма-облучению в дозах 7,0 Гр (самцы) или 7,2 Гр (самки) при мощности излучения 1,2-1,079 Гр/мин, что соответствовало CD_90-95/30 в контрольных группах животных.

Критерием радиозащитной эффективности препаратов служила выживаемость мышей к 30-м суткам после облучения. Результаты эксперимента подвергали статистической обработке. Различия считали достоверными при р<0,05.

Из данных, представленных в таблице 1, следует, что использованные аптечные препараты на основе тизанидина в условиях перорального введения проявили весьма высокую противолучевую эффективность, достигавшую 60-78%.

Пример 2. Сравнительная радиозащитная эффективность средства-прототипа и заявляемого средства в опытах на мышах-самках при профилактическом пероральном применении.

В эксперименте, выполненном на белых беспородных мышах-самках массой 18-20 г, в условиях, аналогичных приведенным в примере 1, были сформированы три группы животных: две опытные и контрольная.

Животным контрольной группы вводили перорально 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Животным первой опытной группы вводили перорально средство-прототип (цистамин) в дозе 500,0 мг/кг (по соли) за 10-15 мин и 1 ч до облучения.

Животным второй опытной группы вводили заявляемое средство в виде аптечного лекарственного препарата «Тизалуд» на основе тизанидина перорально в дозе 10,0 мг/кг за 10-15 мин и 1 ч до облучения. Объем вводимой суспензии не превышал 0,2 мл.

Из данных, приведенных в таблице 2, следует, что цистамин (средство-прототип), примененный перорально в оптимальной радиозащитной дозе (500 мг/кг по соли) за 10-15 мин до облучения, радиозащитного действия не оказывал. Защитный эффект средства-прототипа отчетливо проявился спустя 1 ч после введения и составил 80%, что соответствовало ранее полученным данным [9].

В одновременно выполненных экспериментах защитный эффект заявляемого средства, используемого в виде аптечного лекарственного препарата «Тизалуд», примененного через рот в дозе 10 мг/кг (по тизанидину) за 10-15 мин до облучения, составил 73%.

Данные о медленном развитии радиозащитного эффекта цистамина, вводимого через рот, соответствовали результатам экспериментов других авторов. Так, в опытах И.Г. Красных с соавт. [17] выживаемость мышей, получавших цистамин в дозе 400 мг/кг (600 мг/кг по соли) за 30 мин до облучения, составляла 8%, за 1 ч - 48% и за 1,5 ч - 38%. По данным Г.М. Айрапетяна и П.Г. Жеребченко [18], при введении цистамина мышам через рот в дозе 400 мг/кг за 30 мин до облучения выживаемость животных составила 28%, за 1 ч - 44%, за 2 ч - 40%.

Известно, что радиозащитная эффективность некоторых веществ в опытах на мышах-самках может быть в 2 раза меньше, чем в опытах на мышах-самцах [19]. В случае применения в ходе экспериментов заявляемого средства в виде аптечных лекарственных препаратов на основе тизанидина («Тизанидин Тева», «Сирдалуд», «Тизалуд») все препараты проявили практически одинаковую противолучевую эффективность на животных того и другого пола

Таким образом, экспериментально установлено, что эффективность аптечных препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд», действующим началом которых является тизанидин, практически одинакова и не уступает эффективности средства-прототипа (цистамин).

При этом эффективные дозы препаратов составили 5-10 мг/кг, что в 50-100 раз меньше эффективной дозы введенного через рот средства-прототипа (500 мг/кг).

Указанный эффект препаратов на основе тизанидина был отмечен уже через 10-15 мин после их применения в условиях общего гамма-облучения в дозах порядка CD_90/30, то есть в 4-6 раз быстрее.

Полученные экспериментальные данные, представленные в таблицах 1 и 2, свидетельствуют о достижении цели изобретения. Арсенал радиопротекторов, предназначенных для перорального применения, может быть расширен за счет использования таблетированных аптечных лекарственных препаратов на основе тизанидина, радиозащитная эффективность которых сопоставима с эффективностью цистамина, но проявляется в 4-6 раз быстрее, чем у цистамина (через 10-15 мин против 1 ч), а эффективные дозы в 50-100 раз меньше (5-10 мг/кг против 500 мг/кг).

Заявляемое средство удовлетворяет критерию «новизна», так как впервые предложено использовать тизанидин (в виде аптечных лекарственных препаратов на его основе) в качестве радиопротектора

Заявляемое средство соответствует критерию «изобретательский уровень», так как на основании доступной информации целесообразность использования тизанидина в качестве средства профилактики острой лучевой болезни не представляется очевидной.

Соответствие заявляемого изобретения критерию «пригодность для применения» подтверждается результатами проведенных исследований, показавших высокую эффективность таблетированных аптечных лекарственных препаратов на основе тизанидина как радиопротекторов в условиях гамма-облучения в дозах порядка CD_90/30. Исследованные препараты являются аптечными лекарственными средствами и доступны для практического применения по новому назначению в той лекарственной форме, в которой они поступают в аптеки.

Список литературы

1. Методические указания по порядку применения медицинских средств противорадиационной защиты. - М.: ГВМУ МО РФ, 2011, - 30 с.

2. Землянников Д.А., Аветисов Г.М. Вопросы противорадиационной защиты специалистов аварийно-спасательных формирований МО РФ // Медицина катастроф, - 2014, №4 (88), - С. 15-17.

3. Коровкина Э.П., Михайлов П.П., Извеков В.Н. Экспериментальное изучение возможности совместного применения актопротекторов и радиопротекторов при лучевом поражении организма // Радиационная биология. Радиоэкология, - 2000. - Т. 40, - №2. - С. 208-211.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). - Изд. 16-е. - М: Новая Волна. - 2012. - С. 283.

5. Жеребченко П.Г. Противолучевые свойства индолилалкиламинов. - М.: Атомиздат. - 1971. - С. 13.

6. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функция. - Киев: Наукова Думка. - 1989. - С. 196.

7. Худолей В.В. Химические факторы, вызывающие рак (Справочник). - СПб: Изд-во «Блиц». - 1993. - 38 с.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). - Изд. 16-е. - М: Новая Волна. - 2012. - С. 753.

9. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функция. - Киев: Наукова Думка. - 1989. - С. 46.

10. Владимиров В.Г. Актуальные проблемы военной радиологии. - М.: Военное изд-во. - 1991. - С. 108.

11. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей). - Изд. 16-е. - М: Новая Волна. - 2012. - С. 49-50.

12. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы: структура и функция. - Киев: Наукова Думка. - 1989. - С. 111-127.

13. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - Изд. 19-е. - М.: ЮБМ Медика Рус. - 2013. - С. Б-1124.

14. RU 2234506 С1, 20.08.2004.

15. RU 2139110 С1, 10.10.1999.

16. RU 2532302 С1, 10.11.2014.

17. Красных И.Г., Жеребченко П.Г., Мурашова B.C. и др. Радиозащитное действие 5-метокситриптамина и других алкокситриптаминов // Радиобиология. - 1962. - Т. 2, вып. 1. - С. - 156-160.

18. Айрапетян Г.М., Жеребченко П.Г. Некоторые особенности радиозащитных свойств мононатриевой соли β-амиоэтилтиофосфорной кислоты // Радиобиология. - 1964. - Т. 4, вып. 2. - С. 259-265.

19. Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. - М: Атомиздат. - 1968. - С. 236.

Изобретение относится к области медицинской радиологии и может быть использовано для профилактики острой лучевой болезни, вызываемой внешним облучением. Предложено применение в качестве средства профилактики острой лучевой болезни тизанидина - 5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)-2,1,3-бензотиадиазола гидрохлорида в виде официнальных лекарственных препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд». Ранее эти препараты на основе тизанидина использовались в медицине как антиспастические средства для уменьшения спастичности и судорожной реакции скелетной мускулатуры различной этиологии. Технический результат состоит в реализации заявленного назначения - обеспечении радиозащиты в условиях общего кратковременного гамма-облучения в дозах порядка CD_90/30, сопоставимой с эффективностью средства-прототипа (цистамин), в снижении в 50-100 раз эффективной дозы радиопротектора и в ускорении развития радиозащитного эффекта в 4-6 раз. 2 табл., 2 пр.

Применение тизанидина - 5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)-2,1,3-бензотиадиазола гидрохлорида - в виде официнальных лекарственных препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд» в качестве средства профилактики острой лучевой болезни.