СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНФОТИАМИНА Советский патент 1994 года по МПК C07D239/42 

Изобретение относится к способу получения бенфотиамина (БФТ), который находит применение в медицине и сельском хозяйстве.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

П р и м е р 1. Получение бенфотиамина бензоилированием фосфотиамина.

В этом и во всех последующих примерах используют технический фосфотиамин партии 17 с влажностью 5,72%, количеством Н₃РО₄ 27,2% и содержанием чистого фосфотиамина 91,6% в расчете на сухое вещество.

В стакан емкостью 70 мл помещают 2,2 г технического фосфотиамина (1,9 г 100% -ного), приливают 7 мл воды и при перемешивании магнитной мешалкой и охлаждении льдом до 2-5^оС порциями прибавляют 20%-ный раствор NaOH до достижения рН 11,5. Перемешивание продолжают при постепенном повышении температуры до 15^оС; рН раствора при этом поддерживают добавлением щелочи на уровне 11,5-12,0 до тех пор, пока он не перестанет снижаться. На это требуется около 1,5 ч. Затем раствор снова охлаждают до 5^оС и приливают 0,54-0,60 мл хлористого бензоила. Интенсивное перемешивание продолжают до тех пор, пока весь хлористый бензоил не растворится (примерно 1,5 ч). Необходимый рН поддерживают добавлением 20%-ного раствора щелочи. Затем реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3,8-4,0 и оставляют на ночь при 2-5^оС. Выпавший осадок технического бенфотиамина фильтруют, промывают на фильтре два раза водой и растворяют при 50^оС в 5-10%-ной соляной кислоте. Нагревают при этой температуре 15 мин с активированным углем. Горячий раствор фильтруют и промывают на фильтре 1 мл. Объединенные фильтрат и промывную воду добавлением 20%-ного раствора NaOH доводят до рН 3,85-4,0 и оставляют кристаллизоваться при 0-5^оС на 4-5 ч. Чистый бенфотиамин отделяют фильтрованием, промывают на фильтре два раза водой (по 3 мл) и сушат на воздухе. Анализируют спектрофотометрическим методом. Получают 1,7 г бенфотиамина с влажностью 8% и содержанием основного вещества 97,2%. Выход продукта 100%-ной чистоты 1,56 г (78% от теоретического).

П р и м е р 2. Бензоилирование фосфотиамина хлористым бензоилом проводят аналогично описанному в примере 1, но в процесс берут 0,54 мл хлористого бензоила (избыток 0,06 моль) и применяют 25%-ный раствор едкого натра, а при очистке технического бенфотиамина используют 5%-ный раствор соляной кислоты. Из 2,2 г технического фосфотиамина получают 1,66 г бенфотиамина с влажностью 7% и содержанием 97,9% в расчете на сухое вещество. Выход 100% -ного бенфотиамина 1,53 г (77% от теоретического).

П р и м е р 3. Бензоилирование фосфотиамина хлористым бензоилом проводят аналогично описанному в примере 1, но берут 0,6 мл хлористого бензоила (избыток 0,1 моль) и применяют 20%-ный раствор едкого натра, а при очистке технического бенфотиамина используют 10%-ный раствор соляной кислоты. Из 2,2 г технического фосфотиамина получают 1,62 г бенфотиамина. Выход 100%-ного вещества 1,50 г (75% от теоретического).

П р и м е р 4. Бензоилирование фосфотиамина производят аналогично примеру 1, но берут 0,58 мл хлористого бензоила и применяют 22%-ный раствор едкого натра, а при очистке технического бенфотиамина используют 7%-ный раствор соляной кислоты. Из 2,2 г технического фосфотиамина получают 1,64 г бенфотиамина. Выход 100%-ного вещества 1,52 г (76% от теоретического).

П р и м е р 5. В стакан емкостью 70 мл помещают 2,2 г технического фосфотиамина, прибавляют 7 мл воды и при перемешивании или охлаждении льдом по каплям прибавляют 30%-ный раствор едкого натра до тех пор, пока рН 11,5 не перестанет снижаться. Расход щелочи 3 мл. Охладить смесь до 5^оС перед прибавлением бензоилхлорида не удается из-за выпадения большого количества осадка, затрудняющего перемешивание. Поэтому бензоилирование полученной суспензии ведут при 20^оС, прибавив 0,65 мл хлористого бензоила. После полного растворения бензоилирующего агента обработку реакционной смеси проводят, как описано в примере 1. Получают 0,88 г бенфотиамина с влажностью 5,4% и содержанием 96,5%. Выход 40% от теоретического.

П р и м е р 6. Бензоилирование фосфотиамина проводят аналогично примеру 1, но применяют 15%-ный раствор едкого натра. Из 2,2 г фосфотиамина получают 0,93 бенфотиамина. Выход 100%-ного вещества 0,82 г (41% от теоретического).

П р и м е р ы 7-16. Бензоилирование 2,2 г технического фосфотиамина проводят аналогично примеру 1, но применяют различные соотношения хлористого бензоила и фосфотиамина (см. таблицу).

П р и м е р 17. Бензоилирование 2,2 г технического фосфотиамина проводят аналогично примеру 1, но применяют эквимолярное соотношение фосфотиамина и хлористого бензоила. Получают 1,45 г бенфотиамина. Выход 100%-ного вещества 1,28 г (64% от теоретического).

П р и м е р 18. Бензоилирование 2,2 г фосфотиамина проводят аналогично примеру 1, но при очистке бенфотиамина используют 4%-ный раствор соляной кислоты. Выход 100%-ного бенфотиамина 1,38 г (69% от теоретического).

П р и м е р 19. Бензоилирование 2,2 г фосфотиамина проводят аналогично примеру 1, но при очистке бенфотиамина используют 12%-ный раствор соляной кислоты. Получают 1,55 г бенфотиамина, содержание основного вещества в котором ниже 96,0%, предписываемых Госфармакопеей СССР, и который требует повторной очистки.

П р и м е р 20. В соответствии с пределами рН среды, указанными в прототипе.

Бензоилирование 2,2 г фосфотиамина осуществляют в две стадии использованием 0,6 мл бензоилхлорида в условиях, описанных в примере 1, но с тем отличием, что рН раствора в течение всего процесса поддерживают в пределах 9,5-10,0. При подкислении полученного после окончания реакции раствора до рН 3,9 осадок не выпадает даже после выдерживания смеси при 4^оС в течение 18 ч. Осадок в виде "карамели" выпал только при дальнейшем подкислении раствора до рН 2,0. Раствор декантируют с осадка, к последнему прибавляют 20 мл этилового спирта и смесь перемешивают 30 мин до тех пор, пока слипшаяся "карамель" частично не растворится, а нерастворившаяся часть не превратится в дискретный белый осадок. Его фильтруют и очищают перекристаллизацией, как в примере 1. Получают 0,08 г бенфотиамина. Выход 4%.

Использование изобретения дает возможность повысить выход целевого продукта по сравнению с прототипом на 10-15%, а также упростить технологию за счет использования имеющейся готовой фосфорнокислой соли тиаминфосфата, значительного снижения расхода хлористого бензоила, отказа от применения органических растворителей и от стадии концентрирования раствора путем его упаривания в вакууме, а также за счет более эффективной очистки беyфотиамина.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения бенфотиамина, применяемого в медицине и сельском хозяйстве в качестве добавок к кормам при разведении норок. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут бензоилированием соли тиаминфосфата с помощью бензоилхлорида в 20 - 25%-ном водном растворе NaOH при молярном соотношении реагентов = 1 : 1,06 - 1,12. Далее ведут очистку переосаждением технического продукта из горячей 5 - 10%-ной HCl с помощью 20 - 25%-ного раствора NaOH. Эти условия обеспечивают выход целевого продукта до 78% практически со 100%-ным содержанием основного вещества при упрощении процесса за счет снижения расхода бензоилхлорида, исключения органических растворителей и более эффективной очистки бенфотиамина. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНФОТИАМИНА путем бензоилирования соли тиаминфосфата хлористым бензоилом в водном растворе едкого натра с последующей очисткой с использованием соляной кислоты и щелочи, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, в качестве соли тиаминфосфата используют его фосфорнокислую соль, процесс проводят при молярном соотношении соль : бензоилхлорид = 1 : 1,06 - 1,12 в среде 20 - 25%-ного раствора едкого натра и очистку ведут переосаждением технического продукта из горячей 5 - 10%-ной соляной кислоты 20 - 25%-ным раствором едкого натра.