ДИФЕНИЛЭТИЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 1995 года по МПК C07C255/41 A61K31/275 

Изобретение относится к дифенилэтиленовым производным. Указанные производные могут быть полезны в качестве фармацевтических средств для ингибирования агломерации крови.

К числу серьезных заболеваний, от которых страдает в настоящее время человечество, относятся сосудистые болезни такие, как инфаркт миокарда, аппоплексия мозга, церебральный тромбоз, мозговой инфаркт, легочный эмбол, глубокий флеботромбоз и периферический артериотромбоз.

В последнее время много внимания было уделено противотромбоцитным средствам и их клинически используют для лечения этих болезней. Однако их применение было реализовано только недавно. Таким образом, в будущем ожидается разработка лучших лекарств.

Настоящее изобретение направлено на замещенные дифенилэтиленовые производные общей формулы I
где R водород, С₂ С₆-алкил; n 1, 3.

В указанном определении упомянутый алкил включает прямоцепные или разветвленные алкильные группы, содержащие от одного до шести углеродных атомов, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изоамил, и н-гексил.

Целевые соединения формулы I могут быть получены следующим образом. Кетон общей формулы
CH₃O OCH₃
(Ia) вводят в контакт с галогенидом общей формулы
H-CH₂)_n-COOR где Наl представляет собой атом галогена, и n и R имеют значения, определенные выше, например, в присутствии цинка в тетрагидрофуране по известной методике, с получением гидроксильного соединения формулы III (реакция Реформатского)

Примерами растворителя, пригодного для указанной реакции, являются тетрагидрофуран, бензол и эфир. Кроме того, можно использовать растворимую смесь, содержащую, например, триметилборат или триэтилборат с тетрагидрофураном.

Эту реакцию можно, как правило, проводить при температуре примерно от 70 до 150^оС.

Полученное таким образом гидроксильное соединение (III) можно дегидратировать обычным образом, чтобы получить соединение 1, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению

Примерами растворителей, пригодных для этой реакции, являются бензол, толуол, тетрагидрофуран, эфир и диоксан, в то время как примерами катализаторов для них являются п-толуолсульфокислота, хлористый тионил, пятиокись фосфора, йод и хлористоводородная кислота. Эту реакцию можно проводить при температуре примерно от 70 до 150^оС.

С целью иллюстрации изобретения, но не для его ограничения, будут приведены типичные примеры соединений по изобретению. Каждое соединение будет показано в свободной форме.

Этиловый эфир 4-циано-5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты, 4-циано-5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота, метиловый эфир 5-циано-6,6-бис(4-метоксифенил)-5-гексеновой кислоты, этиловый эфир 3-циано-4,4-бис(4-метокси- фенил)-3-бутеновой кислоты, 3-циано-4,4-бис(4-метоксифенил)-3-бутеновая кислота, этиловый эфир 4-циано-5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты
Дифенилэтиленовое производное по изобретению проявляет отличную эффективность с фармакологической точки зрения. Оно эффективно подавляют агглютинацию тромбоцитов, и следовательно, оно полезно в качестве противотромбоцитного или антитромботического средства. В частности, оно полезно для лечения и/или профилактики церебрососудистых болезней, таких, как переходящий ишемический приступ, церебральный инфаркт (тромб и эмбол) и церебральный артериосклероз, послеоперационный тромб, эмбол и нарушения кровообращения, связанные с операцией на сосудах и с экстракорпоральной циркуляцией, хронические артериальные нарушения, такие как болезнь Бюргера, обструктивный артериосклероз, периферический артериосклероз, SLE и болезнь Рейно, и коронарные болезни, такие, как стенокардия и инфаркт миокарда. Кроме того, оно полезно для профилактики рецидивов этих болезней и для улучшения прогнозов их течения.

Эффект продукта по изобретению будет подкреплен приведенными ниже данными фармакологических испытаний, сначала для дифенилэтиленового производного.

Пример испытания,
1. Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов (in vitro).

Кровь собрали из локтевой вены человека и приготовили раствор, чтобы он содержал 3,8% -ный раствор цитрата натрия в количестве 1,10 по отношению к объему крови. Затем из него приготовили обогащенную тромбоцитами плазму по методике, описанной Расkham et al, (Packham, M.A. et al, J.Exp. Med, 126, 171-189 (1967). К 0,2 мл полученной богатой тромбоцитами плазме добавили 25-микролитровые порции растворов каждого соединения по изобретению (от 1 до 3) при различных концентрациях, и их инкубировали при 37^оС в течение 3 мин. Затем вызывали агглютинацию тромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты, коллагена, АДФ, и РАF.

Агглютинацию тромбоцитов оценивали по способу, описанному Мустарт с сотр. (Мustard, J.F. et al. J.Lab. Clin. Med.64, 548-559 (1964) с помощью агрегометра (измерителя агрегации, прим. перевод) поставляемого фирмой Schenko или Nico Bioscience Co. Другими словами, это испытание проводят для того, чтобы исследователь влияние вещества на агрегацию тромбоцитов (in vitro).

Результаты приведены в табл. 1.

Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов (ех vivo).

Соединения от 1-3, которые представляли собой типичные примеры соединений по изобретению, вводили орально в морских свинок. Через 2 ч кровь каждого животного собирали из его брюшной аорты при эфиризации. Затем исследовали эффект каждого соединения на агглютинацию тромбоцитов, вызванную коллагеном (3 мг/мл) и арахидоновой кислотой (50 мкмоль/л). В табл. 2 приведены 50%-ные эффективные дозы, определенные из отношений введенного растворителя. Другими словами это испытание проведено для того, чтобы исследовать влияние соединений на агрегацию тромбоцитов (ех vivo).

Острая токсичность.

Острую токсичность соединений от С и Е, которые представляли собой типичные примеры соединены по изобретению, исследовали путем введения этих соединений в самцов крыс Wistar, имеющим массу тела 300-400 г. В результате было найдено, что LD₅₀ каждого соединения составляет свыше 500 мг на кг живого веса.

Когда соединение по изобретению используются в качестве противотромбоцитного и антитромботического средства, его можно вводить орально или парентерально, например, внутримышечно, подкожно или внутривенно. Его дозу можно изменять в зависимости, например, от болезни, от состояния и от возраста больного. Если конкретно не оговорено его можно вводить в дозе 0,1-300 мг, предпочтительно 0,1-60 мг, особенно предпочтительно 0,3-30 мг, и еще более предпочтительно 0,6-10 мг для взрослого в день.

Соединение по изобретению можно включать в рецептуру, например, таблеток, гранул, порошков, капсул, инъекций или суппозиториев, используя известные способы, применяемые в данной области.

Если его нужно включить в рецептуру твердых препаратов для орального введения, то наполнителя и, если нужно, другие добавки, такие, как связующие вещества, дезинтеграторы, смазочные вещества, красители и улучшители, добавляют к основе, и полученную смесь затем формуют известными способами, например, в таблетки, покрытые таблетки, гранулы, порошки или капсулы.

Примерами наполнителей являются лактоза, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкоза, сорбит и кристаллическая целлюлоза. Примерами связующих веществ являются поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, желатин, шеллак, оксипропилцеллюлоза, оксипропилкрахмал, и поливинилпирролидон. Примерами дезинтеграторов являются крахмал, агар, порошковый желатин, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, бикарбонат кальция, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примерами смазочных веществ являются стеарат магния, тальк, полиэтилен-гликоль, кремнезем и затвердевшие растительные масла. Примерами красителей являются такие, которые приняты в качестве добавок или для лекарств. Примерами улучшителей являются порошок какао, метол, ароматические кислоты, масло перечной мяты, борнейская камфора и порошок корицы. Эти таблетки и гранулы, если это нужно, несомненно можно покрыть, например, сахаром или желатином.

Когда нужно приготовить препарат для инъекции, то в состав включают различные добавки, такие, как регуляторы рН, буферы, стабилизаторы и противостарители, и полученную смесь формируют в препарат для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекций.

Ниже приводятся примеры получения характерных представителей соединений согласно изобретению.

П р и м е р 1. Этиловый эфир 4-циано-5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты.

2,42 г (0,01 моль) 4,4'-диметоксибензофенона, 1 г цинка и 2,1 г триметилбората суспендировали в 15 мл тетрагидрофурана. К полученной суспензии добавили 2,2 г этилового эфира 4-бромоцианомасляной кислоты и каталитическое количество йода, и смесь оставили для реакции при комнатной температуре в течение 5 ч. После окончания реакции в смесь добавили 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь перемешивали в течение 1 ч. После того, как отфильтровали цинк, фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, получив 1,5-кристаллов. Кристаллы растворили в 10 мл бензола и к полученному раствору добавили 1 мл тионилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и диспергировали в смеси льда) воды. Затем смесь экстрагировали бензолом, промыли водой и сконцентрировали. Таким образом получали 1,3 г названного соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ 6,7-7,3 (8Н), 4,1 (2Н), 3,8 (6Н), 2,7 (4Н) и 1,3 (3Н).

П р и м е р 2. 4-Циано-5,5-(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота
3,6 г этилового эфира 4-циано-5,5-дис(4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты растворили в 10 мл диоксана, и туда добавили 3 мл водного 5н. раствора NaOH. Полученную смесь перемешивали при 60^оС в течение 5 ч. После окончания реакции реакционную смесь подкислили и экстрагировали этилацетатом.

Таким образом, получили 3,2 г названного соединения, имеющего следующие физико-химические свойства. Этот продукт можно затем очистить перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексана. Т.пл. 124-125^оС. Спектр ЯМР (СDCl₃) δ 9,5 (1Н), 6,8-7,4 (8Н), 3,8 (6Н), 2,7 (4Н).

П р и м е р 3. Метиловый эфир 5-циано-6,6-бис(4-метоксифенил)-5-гексеновой кислоты.

Следовали методике примера 1 за тем исключением, что вместо этилового эфира 4-бромо-4-цианомасляной кислоты использовали 2,2 г метилового эфира 5-бромо-5-цианопентановой кислоты. Таким образом получили названное соединение, имеющее следующие физико-химические свойства. Спектр ЯМР (CDCl₃) δ 6,7-7,3 (8Н), 3,8 (6Н), 3,6 (3Н) и 1,8-2,6 (6Н).

П р и м е р 4. 5-Циано-6,6-бис(4-метоксифенил)-5-гексеновая кислота.

260 мг сложного эфира, полученного в примере 3, обработали таким же образом, как показано в примере 2, получив 250 мг указанного соединения.

Данные результатов анализа спектра ЯМР указанного соединения приведены ниже. Анализ проводили с СDCl₃ δ. 8,0-9,0 (1Н), 7,1-7,3 (2Н), 6,7-7,0 (6Н), 3,8 (6Н), 2,2-2,5 (4Н), 1,8-2,2 (2Н).

Использование: в медицине, в частности в качестве физиологически активных средств, например средства для ингибирования агломерации крови. Сущность изобретения: продукт - дифенилэтиленовые производные ф-лы 1, где R - водород или C₁-C₆ -алкил; n = 1-3. Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2: соединение ф-лы 3, где Hal - галоген. Условия реакции: взаимодействие реагентов 1 и 2, например в присутствии цинка в тетрагидрофуране с получением соединения ф-лы 4 в растворителе (тетрагидрофуране или бензоле) с последующей гидратацией и выделением целевого продукта. 2 табл. структура соединений ф-лы 1, 2, 3 и 4 (см. чертеж).

ДИФЕНИЛЭТИЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ общей формулы

где R водород, С₁-С₆-алкил;
n 1,3.