Способ получения дифенилэтиленовых производных Советский патент 1993 года по МПК C07C253/30 C07C255/34 A61K31/275 

ние. Элюирование смесью в соотношении 10:90 дало (Е) соединение,

П р и м е р 6. 4-Циано-5-(4-оксифенил)- (г)-5-(4-этоксйфёнил)-4-пентеновая кислота и ее (Е) соединение. -

Следовали методике примера 5, за исключением того, что использовали 4-этокси- 4-метоксиметрксибензофенон.

П р и м е р 7.4-Циано-5,5-бис(4-оксифенилХ 4-пе нтеновая кислота. .

П р и м е р 8.4-Циано-2-ме.тил-5,5-бис-(4-ме- токсифенил}-4-пентеновая кислота.

. Следовали методике примера 5, за тем исключением, что использовали 4,4-диметоксиме- токсибензофенон и 4,4-диметоксибензофенон. Продукт гидролиза - вышеуказанное целевое соединение.

Пример9.5-Циано-6,6-бис-(4-метоксифе- нил)-5-гексеновая кислота.

260 миллиграммов сложного эфира, пол- ученного в примере 3; обработали таким же образом, как показано в примере 2, чтобы получить 250 мг вышеуказанного соединения.

Данные результатов анализа спектров ЯМР соединений, полученных в примерах от4 до 9 пере- числены ниже. Анализ проводили с CDCI з, 5:

Пример Результаты анализа

49 ,5(1Н), 6.6-,2(8Н), 4,0 (4Н)

2,6 (4Н), 1,4(6Н)

58,0-9,5 (2Н), 7,1-7,5 (2Н), .. , 6.7-7.0 (6Н), 3,8 (ЗН), 2,7 (4Н)

67,5-9,5 (2Н), 7,0-7,3 (2Н). 6,6-6,9 (6Н), 4,0 (2Н), 2,7 : . (4Н), 1,4(ЗН)...

78,5-10,0(ЗН),6,7-7,4(8Н), 2,6 (4Н)

89,0 (1Н) 1-7,3 (2Н).

7,6-7,2 (6Н), 3,8(6Н), 2,3-3,1 . (ЗН), 1,2(ЗН)

9 ,0(1 Н), 7,1-7Д2Н),

6,7-7,0(6Н),3,8(6Н), 2,2-2,5 (4Н), 1,8-2,2(2Н)

.... Дифенилэ.тилёновое производное фор- мулы I проявляет отличную эффективность с фармакологической точки зрения. Оно эф- фективно подавляет агглютинацию тромбоцитов, и следовательно, ойо полезно в качестве противотромбоцитарного или ан- титромботического средства. В частности, оно полезно для лечения и/или профилактики церебрососудистых болезней, таких, как преходящий ишемический приступ, церебральный инфаркт (тромб и эмбол) и цереб5

0.

5

0

5

0

5

0

5

0 - 5

ральный артериосклероз, послеоперационный тромб, эмбол и нарушения кровообращения, связанные с операцией на сосудах и с экстракорпоральной циркуляцией, хронические артериальные нарушения, такие, как болезнь Бюргера, Ьбструктйвный артериосклероз, периферический артериосклероз, SLE и болезнь Рейно, и коронарные болезни. такие1, как стенокардия и инфаркт мио- кар да. Кроме того оно полезно для профилактики рёчмдйврв этих болезней и для улучшения их лечения.

Ниже представлены данные фармакологических испытаний дифенилэтиленовых производных,

При м е р и с h Ы т а н и я, 1. Эффект ингибированйя агглютинации тромбоцитов (In vitro). Кровь собрали из локтевой вены человека и приготовили раствор, чтобы он содержал 3.8%-ный раствор цитрата натрия в количестве 1,10 по отношению к объему крови. Затем из него приготовили обогащенную тромбоцитами плазму по методике, описанной (J.Exp, Med. 126, 171-189 (1967) К 0,2 мл полученной богатой тромбоцитами плазме добавили 25 микролитровые порции . растворов каждого соединения по.настоя- щему изобретению (от С до Е) при различных концентрациях, и их инкубировали npw ,37°С в течение трех минут. Затем вызвали агглютинацию тромбоцитов с помощью ара- хидоновой кислоты, коллагена, АДФ и PAF. Агглютинацию тромбоцитов оценивали по способу, описанному Мустарт с сотр. (J.Lab.Clin Med. 64, 548-559 (1964) с помощью агрегометра (Измерителя агрегации, прим, перев) поставляемой фирмой Schenko или Nico Biosclenct Co. Другими словами, это испытание проводят для того, чтобы исследовать влияние вещества на агрегацию тромбоцитов (in vitro).

Результаты приведены в табл. 1 (Указанные выше соединения С до Е соответствуют целевым соединениям, полученным в примерах 1-3, соответственно).

2. Эффект ингибированйя агглютинации тромбоцитов (in vjtro).

Соединения от С до Е, которые представляли собой типичные примеры соединений по настоящему изобретению, вводили орально в морских свинок. Через 2 ч кровь каждого животного4 собирали из его брюшной аорты при эфиризации. Затем исследовали эф фект каждого соединения на агглютинацию тромбоцитов, вызванную коллаген ом (3 мг/мл) и арахидоновой кислотой (50 мкмоль/л).

В табл. 2 приведены 50% эффективные дозы, определенные из отношений введенного растворителя. Другими словами, это

Таблица

Использование: в медицине, так как продукты проявляют фармакологическую активность - противотромбоцитную. Сущность: Способ получения новых дмРфе- нилэтиленовых производных общей формулы n Ri-CeH4C (n R2-CeH4)C/C (СН2/СН2)пСООВз, где Ri, Ra - каждый означает 4-метоксигруппу, Рз-водород или Ci-Ce- алкил, n-целое число 1-3. Реагент 1:n-CeH4COC6H4R2-n. Реагент 2: Ha1/CN/CH2/nCOOR3. Условия реакции реагент 1 подвергают взаимодействию с реагентом 2 в присутствии цинка с получением продукта общей формулы: (п-СбН4ХОН)С CH(CNXCH2)nCOOR3 который дегидратируют, выделяют или, при необходимости, гидроли- зуют до соответствующей кислоты. 2 табл. ел С

Таблица2