Способ получения замещенных производных дифенилэтилена Советский патент 1992 года по МПК C07C253/30 A61K31/277 A61P7/02 C07C255/37 

этилацетатом. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагель, получая 1,5 г кристаллов. Кристаллы растворяют в 10 мл бензола и к полученному раствору добавляют 1 мл тионилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют под вакуумом и диспергируют в смеси льда и воды. Затем смесь экстрагируют бензолом, промывают водой и концентрируют. Таким образом получают 1,3 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.

Спектр ЯМР (СОС1з) б :6,7-7.3(8Н); 4,1(2Н); 3,8(6Н); 2,7(4Н); 1,3(ЗН).

П р и м е р 2. 4-Циано-5.5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота.

3,6 г зтилового эфира 4-циано-5,5-бис(4метоксифенил)-4-пентеновой кислоты растворяют в 10 мл диоксана и туда добавляют 3 мл водного 5 н. раствора NaOH. Полученную смесь перемешивают при 60° С в течение 5 ч. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Таким образом, получают 3,2 г указанного соединения. Этот продукт можно затем очистить перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана.Т.пл. 124-125° С.

Спектр ЯМР (CDCI3) б :9.5(1Н); 6,8-7.4 (8Н);3.8(6Н):2,7(4Н).

Примерз. Метиловый эфир 5-циано6,(4-метоксифенил)-5-гексеновой кислоты.

Проводят аналогично примеру 1 за тем исключением, что вместо эtилoвoгo эфира 4-бром-4-цианомасляной кислоты используют 2,2 г метилового эфира 5-бром-5-цианопентеновой кислоты. Таким образом, получают указанное соединение.

Спектр ЯМР (CDCI3) б :6.7-7-3 (8Н); 3,8 (6Н);3,6(ЗН);1,8-2,6 (бН).

П р и м е р 4. Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов.

Из локтевой вены человека берут кровь и готовят раствор, содержащий 3,8% цитрата натрия в количестве 1,10 по отношению к объему крови. Затем из указанного раствора готовят плазму, обогащенную тромбоцитами. К 0,2 .мл плазмы богатой тромбоцитами, добавляют порции по 25 мкл раствора каждого соединения по примерам 1-3 при различных концентрациях, затем порции инкубируют при 37° С в течение 2 мин.

Вызывают агглютинацию тромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты, коллагена, АДФ, PAF и оценивают ее с помощью агрегометра. Результаты представлены в табл.1,

Соединения по примерам 1-3 орально вводят морским свинкам. Через 2 ч кровь каждого животного собирают из его брюшной аорты при эфиризации. Затем исследуют эффект каждого соединения на агглютинацию тромбоцитов, вызванную коллагеном (3 мг/мл) и арахидоновой кислотой (50 мкмоль/л). Результаты приведены в табл. 2 {50%-ные эффективные дозы).

Острую токсичность для полученных соединений определяют путем введения этих соединений самцам крыс, имеющим вес тела г. LDso каждого соединения составляетсвыще 500 мг на 1 кг живого веса.

Как видно из табл. 2, полученные соединения обладают более высокой биологической активностью по сравнению с известным (тиклопидином).

Формула изобретения

Способ получения замещенных производных дифенилэтилен а общей формулы

СН.О

не H VCOORj

где Ri водород или Ci-Сб-алкил;

п 1-3,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

А

ноЪ-(

CN COORj

где R и п имеют указанные значения,

подвергают дегидратации, полученный при этом продукт при необходимости подвергают гидролизу для получения соединени;) формулы I, где RI - водород.

Таблица 1

Изобретение касается производных дифенилэтилена, в частности получения соединений общей ф-лы

Таблица 2