СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2`-ЦИАНОЭТИЛ)-4-МЕТОКСИ-5-АМИНО-6-ТИО-1,6-ДИГИДРОПИРИМИДИНА Российский патент 1995 года по МПК C07D239/47 C07D239/56 A61K31/505 

Изобретение относится к способу получения нового соединения группы 6-(4)-тиопиримидинов, конкретно тиопиримидина, содержащего цианэтильную группу при циклическом атоме азота, а в 4-м и 5-м положении молекулы OCH₃ и NH₂-группы соответственно формулы 1
(I)
Известен предполагаемый синтез 4-карбметокси-5-(N-формил-N-(2-цианоэтил-амино)-1,2,3-тиадиазола формулы (А)
_(A) Проведено изучение биологической активности соединения (А). Установлено, что оно обладает высокой биологической активностью.

Для синтеза соединения I, которое относится к группе тиопиримидинов, использована реакция цианэтилирования. В ряду производных пиримидина реакция цианэтилирования известна для соединений, содержащих оксо-группы во 2,4 и 6-м положениях молекулы пиримидина [1] Эта реакция проходит с использованием основного катализатора в водной среде или в среде органического растворителя при комнатной или повышенной температуре.

Однако цианэтилирование производных пиримидина, молекула которых содержит одновременно три различных реакционных центра (NH₂, SH, N-циклический) не известно.

Цель изобретения способ получения нового производного 4-(6)-тиопиримидина формулы I, содержащего цианэтильную группу при циклическом атоме азота в положении 1 пиримидинового цикла.

Поставленная цель достигается благодаря исходному соединению формулы II, в качестве которого предлагается использовать 6-тиопиримидин, молекула которого, наряду с NH₂-группой в 5-м положении, содержит заместитель в 4-м положении цикла метоксильную группу, позволяющий провести реакцию цианэтилирования целенаправленно, в именно по циклическому атому азота, находящемуся в положении 1 пиримидинового цикла.

Заявляемый способ получения 1-(2¹-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-ди- гидропиримидина (I) осуществляют следующим образом.

Исходный 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин подвергают взаимодействию с акрилонитрилом или его предшественником-нитрилом 3-галогенпропионовой кислоты в среде растворителя в присутствии основного катализатора в температурном интервале 20 80^оС. Целевой продукт выделяют известным способом.

Схема заявляемого способа

Впервые охарактеризовано и установлено строение соединения I. Данные элементного анализа, физико-химические константы I приведены в таблице.

Исходное соединение 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин формулы II
(II)
Его получают известным способом [2] 4-метокси-5-нитро-6-хлорпиримидин последовательно подвергают действию NaSH и Na₂S₂O₄. В качестве растворителя используют H₂O или органические растворители, например низшие спирты, циклические простые эфиры, нитрилы карбоновых кислот. В качестве основных катализаторов используют гидроокиси щелочных металлов, третичные амины (триэтиламин).

Известно, что взаимодействие гетероциклических соединений, содержащих группировку формулы
с акрилонитрилом или нитрилом β-галогенпропионовой кислоты проходит неоднозначно, так как приводит к образованию различных продуктов (N- или S-цианэтильных производных [3] или их смеси [4]) в зависимости от наличия и характера заместителей в исходном соединении. Этот факт подтвержден впервые для соединений ряда 5-амино-6-меркаптопиримидина. Установлено, что введение в соединение II CH₃-группы в положение 2 цикла приводит к образованию только S-цианэтильного производного по схеме
При замене в исходном соединении II заместителя в 4-м положении (OCH₃-группу) на N(CH₃)₂ образуется продукт только N-цианэтилирования
Однако в случае, если исходное соединение II содержит в 4-м положении OCH₃-группу, а в 5-м NH₂-группу, то в результате его цианэтилирования образуется смесь S- и N-цианоэтильных производных. При этом основным продуктом является N-циаэтильное производное согласно схеме:
+
Таким образом, впервые найдена возможность введения цианэтильных групп по циклическому атому азота пиримидинового цикла в ряду производных 4-(6)-тиопиримидина.

Ранее в литературе не были описаны способы алкилирования по циклическому атому азота для тиопиримидинов.

Примеры иллюстрируют заявляемый способ получения соединения I.

П р и м е р 1. 1-(2'-Цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидин.

К суспензии 4 г 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина (II) в 30 мл изопропанола прибавляют 5 мл акрилонитрила и 3 мл триэтиламина. Реакционную массу нагревают до 80^оС и перемешивают при этой температуре 25-45 мин. Через 15 мин образуется темно-коричневый раствор. Ход процесса контролируют хроматографически (силуфол, элюент хлороформ-метанол 10:1, R_f исходного 0,45). Процесс считают законченным, когда пятно исходного практически исчезает. Для этого в среднем требуется 35 мин. Реакционную массу охлаждают до 10-15^оС и выпавший осадок 1 отфильтровывают, промывают 10 мл изо-пропилового спирта, затем 50 мл воды и сушат на воздухе.

Получают 3,2 г (60%) 1-(2¹-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропирими- дина (I). Более кристаллическое вещество, т.пл. 165-167^оС (водный этанол).

Найдено, C 45,95; H 4,65; N 26,59; S 15,20.

C₇H₁₀N₄OS
Вычислено, C 45,70; H 4,80; N 26,65; S 15,25.

ИК-спектр, см^-1: 3440, 3334 (NH₂), 2252 (CN)
УФ-спектр, λ_max (lg ε), нм: 230,5 (4,09); 310,0 (3,90); 356,9 (4,15).

Спектр ПМР: 3,34 м.д. (CH₂CN), 4,81 м.д. (N-CH₂). Фильтрат после отделения I, а также изопропиловый спирт от промывки упаривают досуха, обрабатывают водой.

Получают 1 г 4-метокси-5-амино-6-цианоэтилтиопиримидина. Белое кристаллическое вещество, т.пл. 68^оС (гексан).

Найдено, C 46,01; H 4,86; N 26,56; S 15,09.

M⁺ 210 C₇H₁₀N₄OS
Вычислено, C 45,70; H 4,80; N 26,65; S 15,25.

М 210
ИК-спектр, см^-1: 3436, 3346 (NH₂), 2242 (CN).

УФ-спектр, λ_max (lg ε), нм: 220,0 (4,09); 261,1 (3,78); 298,5 (3,96).

Спектр ПМР: 3,43 м.д. (CH₂CN); 2,87 м.д. (S-CH₂).

П р и м е р 2. К раствору 1 г 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 20 мл воды, содержащей 1 г КОН, при энергичном перемешивании прибавляют 2 г акрилонитрила, смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 20-22^оС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.

Получают 0,8 г (59,2%) 1-(2¹-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропири- мидина (I), т.пл. 162-164^оС.

Фильтрат после отделения I подкисляют разбавленной H₂SO₄ и выделяют 0,2 г исходного пиримидина.

П р и м е р 3. К раствору 1 г 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего 10 мл триэтиламина, при перемешивании прибавляют раствор из 1 г 3-хлорпропионитрила в 10 мл метанола. Смесь перемешивают при 60^оС в течение 2 ч. Упаривают досуха и остаток обрабатывают водой. Осадок отфильтровывают.

Получают 0,7 (52%) соединения I, т.пл. 165-166^оС.

П р и м е р 7. Получение 4-карбметокси-5-(N-формил-N-(2-цианоэтил-амино)-1,2,3-тиадиазола (соединение А).

К раствору 2 г (9,5 ммоль) 1-(2'-цианоэтил)-1,6-дигидро-4-метокси-5-амино-6-тио- пиримидина в 60 мл 10%-ного раствора соляной кислоты при интенсивном перемешивании и температуре (-5) 0^оС прибавляют раствор 1,3 г (18,8 ммоль) нитрита натрия в 6 мл воды. Смесь выдерживают при комнатной температуре и перемешивании в течение 1,5 ч, затем экстрагируют этилацетатом (5х50 мл), экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Получают 1,5 г смеси целевого продукта и его деформилированного производного. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ). Получают 0,75 г (32,7%) указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, т.пл. 105-107^оС, растворимого в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, хлороформе, при нагревании в спирте, нерастворим в воде, устойчив при хранении на воздухе.

Использование: в синтезе биологически активных соединений. Сущность изобретения: способ получения 1-( 2′ -цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1,6-дигидропиримидина, C₇H₁₀N₄OS , белое кристаллическое вещество, т.кип. 165 - 166°С (водный этанол). Реагент 1: 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин. Реагент 2: акрилонитрил или 3-галогенпропионитрил. Процесс ведут в водной среде или в органическом растворителе в присутствии основного катализатора при 20 - 80°С. Выход 52 - 69%. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2'-ЦИАНОЭТИЛ)-4-МЕТОКСИ-5-АМИНО-6-ТИО-1,6-ДИГИДРОПИРИМИДИНА формулы

отличающийся тем, что 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидин обрабатывают нитрилом акриловой кислоты или 3-галогенпропионитрилом в водной среде или среде органического растворителя в присутствии основного катализатора при 20
80^oС.