Изобретение касается неописанных ранее биологически активных химических соединений, относящихся к ряду производных пиридо [3, 2-a]карбазола, конкретно к 2-циано-или 2-карбамидо-3-оксо-6,11-замещенным 3, 4, 5, 6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазолам общей формулы I;
где, если X есть CN-группа, то
R1=R2=R3=H (1а)
R1=R2=H, R3=CH3 (1б)
R1=R2=H, R3=C6H5 (1в)
R1= Н, R2= C6H5, R3=CH3 (1 г), если X есть CONH2 группа, то R1=R2=R3=H (1д),
Соединение общей формулы 1 обнаружили кардиотоническую активность.
В настоящее время в ряду производных пиридо[3, 2-a]карбазола неописаны соединения с кардиотонической активностью.
В качестве фармакологического аналога заявляемых соединений выбран 3-циано-5-(пиридил-4)-6-метилпиридон-2 формулы А:
Цель изобретения новые производные пиридо[3, 2-a] карбазола.
Поставленная цель достигается химической структурой новых соединений общей формулы I.
Заявляемые соединения представляют собой кристаллические вещества желтого цвета, трудно растворимые в воде, спиртах, растворимые при нагревании в диметилсульфоксиде и диметилформамиде и нерастворимые в неполярных pастворителях.
Способ получения заявляемых соединений основан на известной реакции Фишера (2). Заявляемые соединения получают взаимодействием производных 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиндиона-2,5 общей формулы II, где R1, R2 и X имеют указанные значения, с арилгидразинами общей формулы III, где R3 имеет указанные значения, в среде уксусной кислоты в присутствии соляной кислотиы, в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной массы при этом протекает индолизация по Фишеру промежуточно образующихся арилгидразонов с образованием пиридо[3, 2-a]карбазолов формулы 1, согласно ниже приведенной схеме
Схема получения заявляемых соединений
______→
Структура полученных соединений формулы 1 подтверждена элементным анализом и спектральными данными (см. таблицы 1, 2). Исходные соединения формулы II описаны в литературе (Э, 4).
П р и м е р 1. Получение 11Н-2-циано-3-оксо-3, 4, 5, 6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазола (1а).
К суспензии 4,32 г (0,023 моля) 3-циано-5, 6 7, 8-тетрагидрохинолин-диона-2,5 в 80 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 3,35 г (0,023 моля) хлоргидрата фенилгидразина. Смесь кипятят при перемешивании в течение 7 ч, охлаждают, добавляют 30 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат на воздухе.
Получают 5,36 г (88%) 11Н-2-циано-3-оксо-3,4,5, 6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазола.
В условиях, аналогичных примеру 1, исходя из соответствующих исходных соединений общих формул II и III, получают:
2-Циано-3-оксо-11-метил-3,4,5,6-тетра-гидропиридо[3, 2-a] карбазол (1б)
2-Циано-3-оксо-11-фенил-3,4,5,6-тет- рагидропиридо[3, 2-a] карбазол (1в)
2-Циано-3-оксо-6-фенил-11-метил-3,4,5,6-тетрагидропиридо[3, 2-a]карбазол (1г)
11Н-2-карбамидо-3-оксо-3,4,5,6-тетра-гидропиридо[3, 2-a] карбазол (1д)
Условия реакции, выхода физико-химические константы и спектральные данные заявляемых соединений приведены в табл. 1 и 2.
Изучение биологической активности.
Исследование кардиотонической активности заявляемых соединений проводилось на изолированных спонтанно сокращающихся правых предсердиях морских свинок по влиянию на амплитуду сокращений по известной методике [5]
Соединения общей формулы 1 изучались в сравнении с близким по биологическому действию активным соединением формулы А
известным в медицинской практике под названием милринон.
Результаты исследований представлены в табл. 3.
Как видно из представленных данных по положительной инотропной (кардиотонической) активности (показатель ЭК50) соединения 1 (а, б, в) сопоставимы с милрином, а соединения 1г, д превосходят последний по силе действия.
Все заявляемые соединения относятся к малотоксичным веществам (6) (ЛД50>1000 мг/кг). Таким образом, в ряду производных пиридо[3, 2-a]карбазола обнаружены новые соединения и при этом на основании представленных данных, можно сказать, что впервые среди соединений ряда производных пиридо[3, 2-a] карбазола найдены соединения с кардиотонической активностью.
Использование: в медицине, в частности в качестве веществ с кардиотонической активностью. Сущность изобретения: продукт - производное пиридо[3,2-а] карбазола ф-лы 1, где при X-цианогруппа: а) R1 , R2 и R3 = H; БФ C16H11N3O , выход 88% , т. пл. выше 350°С; б) R1 и R2 = H и R3-метил, БФ C17H13N3O , выход 73%, т.пл. выше 300°С (разлож.); в) R1 и R2 = H и R3 = фенил, БФ C22H15N3O выход 89%/ т.пл. выше 300°С (разлож.); г) R1 = H, R2 = фенил, R3 = метил, БФ C23H17N3O , выход 74% т.пл. выше 350°С (разлож.); д) при X - C/O/NH2 R1 , R2 и R3 = H, БФ C16H13N3O2 , выход 77% т.пл. выше 350°С (разлож. ). Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2 R3NH-NH2·HCl . Условия реакции: в среде уксусной кислоты в присутствии соляной кислоты при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси. Структура ф-лы 1 и 2. 3 табл.
Производные пиридо(3,2-а)карбазола общей формулы
где при X CN группа R1, R2 и R3 водород или R1 и R2 водород, R3 метил или фенил, или R1- водород, R2 фенил, R3 метил,
при X CONH2-группа, R1, R2 и R3 водород,
обладающие кардиотонической активностью.
| Беленький М.Л | |||
| Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, Рига: издательство АН ЛССР, 1959, с.71-84. |
