СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИХЛОРДИФЕНИЛАМИНА Российский патент 1996 года по МПК C07C211/56 

Изобретение относится к химии ароматических аминов, конкретно касается усовершенствованного способа получения известного соединения 2,6-дихлорфениламина формулы

Соединение I является ключевым соединением в производстве N-хлорацетил-2,6-дихлорфениламина формулы

который, в свою очередь, является промежуточным продуктом в синтезе высокоэффективного противовоспалительного лекарственного препарата ортофена /1/, производство которого осуществлено на производственном объединении "Олайнфарм".

На день подачи заявки известен ряд способов получения соединения 1 /2 - 6/, но наиболее важными для практического применения являются только два способа /7, 8/.

Один из них /7/ используется в промышленности. Промышленный синтез 2,6-дихлорфениламина заключается в том, что 2,6-дихлорацетанилид (III) конденсируют с бромбензолом в присутствии медного порошка по реакции Ульмана.

Реакцию ведут при температуре 160 170^oС с одновременной отгонкой воды и добавлением в реакционную массу бромбензола в количестве, равном отогнанному с водой. Длительность реакции 30 33 часа.

Реакционную массу, содержащую N-ацетил-2,6-дихлордифениламин (IV), охлаждают, фильтруют. Из фильтрата отгоняют с острым паром бромбензол при 120^oС. Кубовый остаток, содержащий продукт IV, охлаждают, воду декантируют, добавляют изопропиловый спирт и нагревают до растворения (90 - 100^oС) остатка, раствор охлаждают.

Выпавший в осадок N-ацетил-2,6-дихлордифениламин (IV) отфильтровывают и подвергают гидролизу 8 10%-ным раствором едкого кали в изопропиловом спирте при кипячении (3 ч).

Схема промышленного способа получения соединения I

Получают 2,6-дихлордифениламин (I) с выходом 62% (считая на исходный 2,6-дихлоацетанилид) и содержанием основного вещества 86 94%
Данный способ имеет ряд существенных недостатков:
трудность исходного соединения III (2,6-дихлорацетанилида).

Соединение III получают из 2,6-дихлор-4-нитроанилина (V) многостадийным синтезом согласно схеме.

Схема способа получения исходного соединения III (2,6-дихлорацетанилида)

с низким входом (26,5% считая на 2,6-дихлор-4-нитроанилин (V);
низкий выход целевого продукта 1/22% считая на V, или 62% считая на III/;
взрывоопасность производства соединения I в связи с использованием порошка меди, приготовление которого необходимо проводить в отдельном помещении с соблюдением мер предосторожности, т.к. при его производстве выделяется водород;
необходимость проведения отгонки бромбензола с острым паром, что повышает опасность производства I;
высокая температуры процесса (160 170^oC);
длительность процесса (30 33 ч).

Известен способ получения производных 2,6-дигалоидалинов общей формулы А

где R атом водорода, линейные или разветвленные алкильные группы, а также замещенные или незамещенные ароматические группы;
Х атом галогена: хлора, брома, фтора, иода,
заключающийся в том, что 2,2,6,6-тетрагалоидциклогексанон (VI) подвергают взаимодействию с аммиаком или первичным амином в присутствии кислоты Льюиса при температуре (-10) 50^oC, образующееся соответствующее производное 2,2,6,6-тетрагалоидциклогексанимина общей формулы Б

где R и Х имеют вышеуказанные значения,
выделяют и подвергают дегидрохлорированию в присутствии основного катализатора в среде растворителя при нагревании /8/.

Согласно описанию патента /8/ в качестве кислоты Льиса используют галоид- или алкоксидметаллы;
стадию конденсации проводят в среде растворителей: галоидуглеводородов, алифатических, ароматических углеводородов;
в качестве основного катализатора используют карбонаты, гидрокарбонаты, оксиды, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, органические основания.

В группу соединений общей формулы А включено и соединение формулы 1-2,6-дихлордифениламин.

Ниже представляем схему синтеза соединения I.

Схема синтеза соединения l по патенту /8/.

и табл. 1 и 2, где приведены условия синтеза, выхода и качество промежуточных соединений общей формулы Б (производных 2,2,6,6-тетрагалоидциклогексаниминов, в том числе и соединения VII) и конечных продуктов общей формулы А (производных 2,6-дигалоиданилинов, в том числе соединения I). В общей части описания патента (с. 7) указано, что молярное соотношение соответственно
исходного соединения VI анилина 1: (1 5)
исходного соединения VI катализатора 1 (0,25-2,0) (преимущественно 1: (0,75-1,2).

Однако необходимо отметить, что при воспроизводстве преимущественных условий (VI анилин TiCl₄ 1 4 1,1) синтеза l (в патенте пример 1) промежуточный продукт VII получен с низким выходом (примечание в табл. 1).

Как видно из табл. 1 (стадия конденсации) синтез промежуточного соединения VII, хотя и показан большой группой (12) примеров (с 1 по 3 и с 13 по 21), но во всех указанных примерах приведен ограниченный круг его условий, а именно:
-молярное соотношение VI и анилина как 1 4;
-использование катализатора (кислот Льюиса) /необходимо отметить, что промежуточный продукт VII с высоким выходом получен только при использовании в качестве катализатора TiCl₄/;
-соотношение соединения VI и кислоты Льюиса (катализатора) как 1 1,1;
-использование в качестве растворителя только толуола;
-весовое соотношение VI и растворителя как 1 2,2;
-температура 5 105^oC (преимущественно 5 20^oС).

Из табл. 2 (стадия дегидрохлорирования) видно, что основная группа примеров (NN 22 52) приведена для синтеза соединения l, где обязательными условиями дегидрохлорирования промежуточного соединения VII являются:
наличие основного катализатора;
соотношение основного катализатора и промежуточного соединения VII стехиометрического;
температура 20 150^oС;
проведение процесса в среде растворителя;
в качестве растворителя используют ароматические полярные растворители, алифатические нитрилы, алифатические амиды, апротонные полярные растворители.

Таким образом, в результате анализа данных прототипа, нами сделан вывод, что по патенту /8/ возможность осуществления синтеза соединения l с высоким выходом возможна в следующих конкретных условиях:
l стадия (конденсация VI + анилин)
молярное соотношение исходного VI и анилина 1 4;
катализатор TiCl₄;
молярное соотношение исходного соединения МI и TiCl₄ 1 1,1;
среда толуол;
весовое соотношение соединения VI и толуола 1 2,2;
температурный интервал 5 20^oC;
очистка промежуточного VII перекристаллизацией.

II стадия (дегидрохлорирование VII)
основной катализатор;
растворитель: ароматические полярные растворители, алифатические нитрилы, алифатические амиды, апротонные полярные растворители;
температура 95 100^oС.

Эти условия синтеза соединения I являются наиболее близкими по технической сущности к условиям заявляемого способа получения соединения l, и поэтому данный способ синтеза l принят нами в качестве прототипа.

Способ-прототип /8/ осуществляют следующим образом: к смеси 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона (VI), толуола (весовое соотношение VI и толуола 1 2,2) и катализатора четыреххлористого титана (молярное соотношение VI и TiCl₄ 1 1,1), охлажденной до 5^oС, добавляют по каплям анилин (молярное соотношение VI и анилина 1 4) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20^oС, с последующей выдержкой при этой температуре (2 ч). Полученную реакционную смесь выливают в холодильную воду (10^oC). Водный и толуольный слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом, экстракт присоединяют к основному толуольному раствору, толуол упаривают. Остаток, содержащий N-фенил-2,2,6,6-тетрохлорциклогексанимин (VII) в виде твердого вещества черного цвета, перекристаллизовывают из метанола.

Полученный таким образом N-фенил,2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимин (VII) (в виде желтых игл, т. пл. 71,8 72,6, выход 89,6%) подвергают дегидрохлорированию в среде растворителя (в качестве которого используют ароматический полярный растворитель, алифатический нитрил, алифатический амид, апротонный полярный растворитель) при температуре 95^oС в присутствии основного катализатора (в качестве которого используют карбонаты, гидрокарбонаты, оксиды, гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов и органические основания).

Получают технический целевой продукт l с выходом 67,2 87,8% (считая на исходный IV*) (*pасчет выхода соединения 1 сделан авторами данной заявки без учета содержания основного вещества). и с содержанием основного вещества 99,5%
Выход очищенного l не приведен.

Сведения об использовании данного синтеза l в промышленности в литературе отсутствуют.

Основными недостатками способа-прототипа /8/ являются:
необходимость очистки промежуточного продукта VII, т.к. продукт получают черного цвета;
относительно низкий выход промежуточного соединения VII.

Как указано выше (табл. 1), по экстремальным данным, полученным нами при воспроизведении условий примера 1 патента /8/, выход соединения VII не превышает 65%
Нами исследованы маточные растворы после фильтрации соединения VII (полученные от кристаллизации его из метанола) и сам технический продукт VII методами газожидкостной хроматографии и полярографии.

Установлено, что в них содержится значительное количество исходного соединения VI, а именно:
в техническом продукте VII 16%
в его маточных растворах 50 65%
В связи с вышесказанным мы утверждаем, что выход УП, приведенный в патенте, существенно завышен;
затруднительность транспортировки реакционной массы на операции выделения УП /т. к. реакционная масса густая, трудноперемешивая и вылить ее в воду не представляется возможным/.

Цель изобретения упрощение процесса и повышение выхода и качества промежуточного N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимина (УП).

Поставленная цель достигается предлагаемым усовершенствованным способом получения 2,6-дихлордифениламина (I), заключающимся в том, что 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанон (Vl) подвергают взаимодействию с анилином (молярное соотношение соответственно 1: (5,5-7)*(*избыток анилина регенерируется с выходом 81 84%), (преимущественно 1:6) в присутствии катализатора четыреххлористого титана (молярное соотношение соответственно 1:1,5) при 5 20^oС в среде 4 10 кратного избытка ароматического углеводорода (преимущественно толуола).

К реакционной массе добавляют воду, отделяют органический слой, содержащий N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимин (УП), растворитель удаляют, а остаток твердое вещество желто-коричневого цвета (N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимин (УП)) нагревают (подвергают дегидрохлорированию) до 95-100^oС в присутствии основного катализатора (преимущественно триэтиламина) в среде апротонного полярного растворителя (например, диметилформамида, диметилацетамида).

Целевой продукт выделяют известным способом.

Получают технический целевой продукт l с выходом 88 90% (считая на исходное VI без учета содержания основного вещества) в виде кристаллического порошка от бежевого до коричневого цвета с т.пл. 42-43^oС и содержанием основного вещества 96,3%
Поскольку продукт имеет низкую температуру плавления и легко растворим в большинстве растворителей, то очистить его путем перекристаллизации затруднительно. Однако полученный по заявляемому способу технический продукт l достаточно чист (высокое содержание основного вещества) и отвечает требованиям регламента производства лекарственного препарата ортофена /7/ (согласно которому содержание основного вещества в продукте должно быть не менее 92%), что является основным показателем годности продукта l.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:
молярное соотношение VI и TiCl₄ как 1:1,5;
молярное соотношение VI и анилина как 1:(5,5-7);
4-10 кратное количество ароматического углеводорода в качестве растворителя на стадии конденсации VI и анилина в присутствии TiCl₄;
порядок обработки реакционной массы, содержащей соединение УП, водой (воду добавляют к реакционной массе, а не наоборот (см.прототип));
введение соединения УП на стадию дегидрохлорирования без очистки (в прототипе УП перед дегидрохлорированием подвергают перекристаллизации).

Как указано выше (см. табл. 1), удовлетворительные выхода промежуточного кетимина УП получены только при применении TiCl₄; другие кислоты Льюиса (AlCl₃, SnCl₄ и т.д.) дают существенно худшие результаты.

Эти данные согласуются с данными пионерской работы по использованию TiCl₄ в синтезе кетиминов /9/, где показано, что для стерически затрудненных кетонов (к которым относится и соединение VI) только применение четыреххлористого титана является оптимальным.

Приведенные в этой работе примеры синтеза кетиминов (например из 2,6-диизопропилциклогексанона) фактически подтверждают возможность получения кетиминов с удовлетворительными выходами только в присутствии TiCl₄.

Учитывая сказанное, очевидна нецелесообразность применения других кислот Льюиса для получения промежуточного соединения УП (продукта конденсации исходного VI и анилина).

Заявляемое молярное соотношение исходного VI и катализатора (TiCl₄) является необходимым и достаточным условием для повышения выхода VII /используемое в способе-прототипе /8/, преимущественное соотношение исходного VI и катализатора-кислоты Льюиса, близко к эквимолекулярному (1:1,1)/.

При экспериментальном изучении реакции конденсации VI и анилина нами замечено, что даже заявляемое преимущественное соотношение исходного VI и анилина (1: 6) в сочетании с преимущественным (по патенту) соотношением VI и TiCl₄ (1: 1,1) не обеспечивают получение кетимина VII достаточно высокого качества (табл. 3, пример 4, где выход соединения VII 90% содержание исходного соединения VI в продукте VII составляет 15%).

Кроме того, увеличение количества катализатора (TiCl₄) до 1,5 молей при использовании преимущественного (по патенту) соотношения исходного VI и анилина (1: 4) также не позволяет получать VII удовлетворительного качества (табл. 3, пример 5, где содержание исходного соединения VI в продукте VII составляет 14%).

Только увеличение количества катализатора (TiCl₄) и анилина, а именно анилина (5,5-7) молей, а катализатора до 1,5 молей по отношению к исходному VI, позволило провести процесс конденсации целенаправленно и получить VII со значительно более высоким выходом и удовлетворительного качества (табл. 3, примеры 1 3).

Улучшение качества промежуточного соединения VII подтверждают аналитические данные ГЖХ, согласно которым полученный в заявляемых условиях технический продукт VII содержит примеси исходного VI не более 0,7 2,37% (по прототипу технический (неочищенный) продукт VII содержит до 16% исходного VI, который при дегидрохлорировании дает примесь 2,6-дихлорфенола до 11% табл. 3, пример 7).

Уменьшение количества анилина (5,5 молей) приводит к снижению содержания основного продукта VII (т.е. ухудшению качества VII, табл. 3, пример 5).

Увеличение количества анилина (>7,0 молей) нецелесообразно, т.к. выход и качество продукта VII при этом не повышается (табл. 3, пример 6).

В прототипе реакцию конденсации проводят в среде ароматического, алифатического и галоидуглеводорода.

В заявляемом способе на этой стадии используют только ароматический углеводород.

Применение других растворителей для синтеза l на стадии конденсации, указанных в прототипе, нецелесообразно по следующим причинам. Так, соединение VII в среде алифатического углеводорода получают неудовлетворительного качества и с низким выходом (как нами выявлено при эксперименте, в этом растворителе исходное VI и кетимин VII слабо растворимы).

Галоидуглеводороды являются опасными для окружающей среды и запрещены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), т.к. при их обезвреживании образуются отравляющие вещества-диоксины.

Важно отметить, что предложенное в прототипе на стадии конденсации соотношение VI растворитель как 1:2,2 создает значительные технологические осложнения из-за трудности перемешивании густой реакционной массы, ее нетранспортабельности, невозможности отбора средней пробы для анализа, но поскольку эти операции необходимы в промышленном производстве, то увеличение количества растворителя (растворитель практически полностью регенерируется) до 4 10 кратного избытка по отношению к исходному VI является одним из существенных факторов, обеспечивающих создание однородной суспензии и, следовательно, более полное осуществление процесса конденсации.

Кроме того, увеличение количества растворителя, наряду с предлагаемым нами порядком обработки водой реакционной массы, содержащей VII, позволяет решить проблему транспортировки вышеуказанной реакционной массы, облегчает выделение VII в промышленных условиях и получение VII с повышенным выходом и качеством.

Все вышеуказанные усовершенствования на стадии конденсации позволяют:
получить промежуточный продукт VII высокого качества (содержание основного продукта по данным полярографии 92 99%) и практически с количественным выходом (98 99%) /табл. 3, примеры 1 3/;
исключить необходимость очистки продукта VII /в прототипе продукт VII обязательно перекристаллизовывают, т. к. он образуется в виде черного твердого вещества и содержит до 16% примеси исходного соединения VI, который при дегидрохлорировании превращается (см. примеры 1 3, табл.3) в 2,6-дихлорфенол (до 11% ), что в последующих синтезах приводят к загрязнению лекарственного препарата ортофена/;
за счет исключения очистки промежуточного VII снижено на стадии конденсации число технологических операций, сокращен перечень технологического оборудования, исключена необходимость использования дополнительного количества растворителя для перекристаллизации VII и введение дополнительных стадий по регистрации этого растворителя.

Стадию дегидрохлорирования, как выше указано, в прототипе проводят в полярных ароматических растворителях, алифатических нитрилах или апротонных полярных растворителях.

Мы остановились на последней группе растворителей апротонные полярные растворители.

Наша попытка воспроизвести стадию дегидрохлорирования в хлорбензоле (полярный ароматический растворитель) по методу, подробно описанному в прототипе, не привела к получению продукта l (даже по данным ГЖХ-анализа продукт l1 не обнаружен) (табл. 2, примеры 22 и 23).

Необходимо отметить, что применение алифатических нитрилов (например ацетонитрила, т.кип. 82^oС) на стадии дегидрохлорирования невозможно, так как температура кипения этих растворителей значительно ниже, чем температура проведения процесса дегидрохлорирования (95^oС).

И только использование полярного апротонного растворителя позволило провести дегидрохлорирование полученного в заявляемых условиях технического VII (без специальной очистки) в присутствии триэтиламина и получить целевой продукт 1, причем с высоким выходом (табл. 3, примеры 1 3).

Необходимо повторно отметить, что проведение дегидрохлорирования технического VII в тех же самых условиях (основной катализатор триэтиламин, 95 100^oС, но в среде ароматического полярного растворителя (хлорбензола), не привело к получению целевого продукта l (табл. 3, пример 10).

Таким образом, заявляемая совокупность условий предлагаемого способа получения l создает ряд преимуществ по сравнению с прототипом, а именно, как указано выше, позволяет:
получить промежуточный продукт VII улучшенного качества без очистки его (в продукте VII, полученном по заявляемому способу, примесь исходного соединения составляет не более 2,37% а по прототипу 16%);
исключить необходимость очистки продукта VII и вследствиe этого сократить в промышленном производстве ряд технологических операций, перечень технологического оборудования, исключить необходимость использования дополнительного количества растворителя для его перекристаллизации и введения дополнительных операций, связанных с регенерацией этого растворителя;
получить целевой продукт с выходом 88 90% (считая на исходный VI, без учета содержания основного вещества), что на 30% превышает выход целевого продукта l, воспроизведенного в условиях прототипа (по описанию примера 1 патента /8/ результат см. табл. 1).

Технический целевой продукт l, полученный по заявляемому способу, отвечает требованиям производства лекарственного препарата ортофен.

Пример А подтверждает возможность использования вышеуказанного целевого продукта l для синтеза N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина полупродукта, применяемого в синтезе ортофена.

Пример А. Использования l, полученного по заявляемому способу, для синтеза N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина.

Смесь 17,3 мл (0,23 моль) хлорацетилхлорида и 31,36 г (0,13 мол) дихлорфениламина медленно нагревают при перемешивании до 108±2^oC. Выдерживают при этой температуре 2 ч. Затем обогрев убирают и при 105^oС к реакционной массе добавляют 40 мл толуола, поддерживая температуру в массе 80 83^oС. Затем добавляют 14 мл изопропилового спирта и кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают до 5±2^oC, выдерживают 2 ч, осадок отфильтровывают, промывают 21 мл изопропилового спирта, сушат.

Получают 34 г технического N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина, который перекристаллизовывают из 476 мл изопропилового спирта с 2,4 г активированного угля.

Получают 27,85 г чистого N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина.

Изопропанольный маточный раствор упаривают на 80% и получают дополнительно 3,12 г чистого N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина.

Общий выход 30,97 г (76,9%), считая на исходный 2,6-дихлордифениламин.

Т.пл. 144 145,5^oС. По данным ГЖХ содержание основного вещества 99%
Выход N-хлорацетил-2,6-дихлордифениламина, заложенный в промышленном регламенте, составляет 73%
Т.пл. не ниже 144^oC не выше 148^oC в пределах 2^oC.

Содержание основного вещества не ниже 99%
Cледующие примеры иллюстрируют заявляемый способ получения l.

Пример 1. Получение 2,6-дихлордифениламина (I).

а) получение промежуточного соединения N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимина (VII).

К раствору 15 г (0,06 моль) 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона в 130 г толуола добавляют 17 г (0,09 моль) TiCl₄. Смесь охлаждают до 10^oС и добавляют по каплям 36,4 г (0,36 моль) анилина в течение 1,5 ч так, чтобы температура в реакционной массе не превышала 20^oC. Выдерживают при этой температуре 2 ч, после чего добавляют 90 мл охлажденной до 10^oС воды, перемешивают до полного растворения реакционной массы. Затем слои (водный и органический) разделяют. Органический слой упаривают. Получают 19,6 г (99%) N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимин, который используют на стадии дегидрохлорирования (пример 1, табл. 3).

б) получение целевого продукта l.

Смесь 19,54 г (0,063 моль) N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимина, 98 мл диметилформамида и 19,5 мл (0,14 мол) триэтиламина нагревают 5 ч при 95-100^oС. Смесь охлаждают, гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, промывают диметилформамидом. Фильтрат упаривают, к остатку добавляют 5 мл воды и перемешивают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 13,8 г (91%) 2,6-дихлордифениламина. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6

Использование: в качестве полупродукта в синтезе лекарственного препарата. Сущность: продукт-2,6-дихлордифениламин. Реагент 1: 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанон. Реагент 2: анилин. Условия реакции: ароматический углеводород, четрыххлористый титан, 5 - 20^o С, молярное соотношение 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона, анилина, четыреххлористого титана 1:(5,5-7,0):1,5. 3 табл.

Способ получения 2,6-дихлордифениламина формулы

путем конденсации 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона и анилина в присутствии четыреххлористого титана в среде ароматического углеводорода в температурном интервале 5-20^oС с последующим выделением N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимина из реакционной массы с использованием воды и его дегидрохлорированием в присутствии основного катализатора в среде апротонного полярного растворителя при 95-100^oC, отличающийся тем, что конденсацию исходного 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона и анилина в присутствии четыреххлористого титана проводят при их мольном соотношении 1 (5,5-7,0) 1,5 соответственно в среде 4-10 кратного избытка ароматического углеводорода по отношению к 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанону, образовавшийся продукт конденсации N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимин выделяют из реакционной массы путем добавления к ней воды, отделения органического слоя, содержащего продукт конденсации, с последующим удалением растворителя из органического слоя и дегидрохлорированием полученного технического N-фенил-2,2,6,6-тетрахлорциклогексанимина.