СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-3-(4-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНОКСИ)-ПРОПИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2008 года по МПК C07C213/06 C07C217/48 

Изобретение относится к способу получения N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин (I) и применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата.

Известен ряд способов получения флуоксетина. В патенте США 4314081, МКИ 3 С07С 93/06; заявлено 17.09.75; опубликовано 19.04.77 представлен способ получения флуоксетина, исходным веществом для получения которого является 3-N-диметиламинопропиофенон (II). II восстанавливают дибораном 16 час в тетрагидрофуране. Полученный 3-N-диметиламино-1-фенил-1-пропанол кипятят с тионилхлоридом 5 час в хлороформе. Хлороформ упаривают в вакууме, образующееся хлорпроизводное кипятят 5 дней с 4-трифторметилфенолом в метаноле в присутствии гидроксида натрия. Выделенный из эфирного экстракта 3-N-диметил-3-фенил-(4-трифторметилфенокси)-пропиламин деметилируют бромцианом в бензоле в атмосфере азота в течение 16 час. Полученный N-метил-N-циано-3-фенил-(4-трифторметилфенокси)пропиламин кипятят 20 час при 130°C в этиленгликоле в присутствии гидроксида калия. Основание флуоксетина экстрагируют эфиром, из экстракта выделяют флуоксетин в виде оксалата. Выход не указан.

Этот способ является многостадийным и отличается длительным временем и крайне жесткими условиями проведения реакций, использованием высокотоксичных бромциана, диборана и легковоспламеняющегося растворителя - эфира; коммерческой недоступностью, дороговизной 4-трифторметилфенола.

В патенте РФ 2173679, МПК 7 С07С 213/08, 217/44; заявлено 10.09.1997; опубликовано 20.09.2001] описан способ получения флуоксетина, заключающийся в том, что 3-N-диметил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламин нагревают с этилхлорформиатом при температуре 90°С (3-8) час в толуоле и/или ксилоле до прекращения выделения газообразного хлористого метила. Полученное в органической фазе производное уретана подвергают гидролизу и декарбоксилированию гидроксидом щелочного металла в присутствии воды и/или н-бутанола при кипении в течение (3-8) час. Органическую фазу промывают водой, высушивают. Гидрохлорид флуоксетина получают обработкой реакционной массы хлористым водородом в этилацетате. Выход от (78 до 88)%.

Недостатки этого способа заключаются в том, что используют этилхлорформиат, обладающий сильным раздражающим действием на верхние дыхательные пути (уже 0,005 мг/л резко раздражающая концентрация); берут его в избытке; продолжительное время в атмосферу выделяется хлористый метил (ПДК 5 мг/м³), относящийся к токсичным веществам; при деметилировании, гидролизе и декарбоксилировании образуются побочные продукты; процесс требует отдельной стадии насыщения этилацетата хлористым водородом.

В патенте Великобритании 2060618, МКИ 3 С07С 93/14; заявлено 05.09.80; опубликовано 07.05.81 описано получение флуоксетина взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4-фторбензотрифторидом в диметилсульфоксиде в присутствии суспензии гидрида натрия в масле. По окончании реакции массу разбавляют водой и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и удаляют эфир при пониженном давлении, остаток снова растворяют в эфире и обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым водородом. Выход технического гидрохлорида флуоксетина 62,6%. Т.пл. 153-154°С.

Этот способ имеет ряд недостатков: используют в качестве реагента гидрид натрия, который может взрываться, особенно при контакте с влагой, а это значит, что реакция должна осуществляться при полностью «сухих» условиях, которые очень трудно достичь в производственных масштабах; применяют в качестве экстрагента легковоспламеняющийся растворитель - эфир; процесс требует отдельной стадии насыщения эфира хлористым водородом; сравнительно небольшой выход технического флуоксетина гидрохлорида.

В патенте РФ 1779244, МКИ 5 С07С 271/64; заявлено 02.03.90; опубликовано 30.11.93 представлен способ получения флуоксетина взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в атмосфере азота с 4-хлорбензотрифторидом в N-метилпирролидоне в присутствии трет-бутилата калия и йодида калия при 80°С в течение часа. Реакционную массу разбавляют водой и целевой продукт экстрагируют толуолом. Толуольный раствор сушат и упаривают досуха. Выход основания флуоксетина 90%.

Недостатки способа: применение трет-бутилата калия, труднодоступного и опасного реагента при использовании его в условиях производства. Работу с ним необходимо проводить в «сухой» инертной атмосфере, трет-бутилат калия разъедает кожу и слизистые оболочки, вступает в экзотермическую реакцию с кислородом воздуха, что небезопасно в пожарном отношении.

В патенте США 5225585, МКИ 5 С07С 209/08, С07С 271/22; заявлено 18.08.92; опубликовано 06.07.93; аналог: заявка ЕПВ 0529842, МКИ 6 С07С 213/06; заявлено 06.08.92; опубликовано 03.03.93 описан способ получения флуоксетина, заключающийся в том, что 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол взаимодействует с 4-хлорбензотрифторидом в смеси диметилацетамид-толуол в присутствии гидрида натрия при 115°С в течение часа. Толуольный слой отделяют, высушивают и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Процесс проводят при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидрид натрия, равном 1:1,16:2,65.

Выход технического флуоксетина 86%.

Недостатки способа: использование гидрида натрия, представляющего опасность при работе в производственных условиях; выделение водорода; процесс требует отдельной стадии получения газообразного хлористого водорода.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения флуоксетина, описанный в патенте США 5847214, С07С 213/08, С07С 213/00; заявлено 07.07.1997 г.; опубликовано 12.08.1998 г.), заключающийся в том, что 1-фенил-3-(N-метиламино)пропан-1-ол взаимодействует с 1-хлор-4-трифторметилбензолом в присутствии гидроксида щелочного металла в среде диполярных апротонных растворителей, а именно: N-метилпирролидона, 1-формилпиперидина, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1,3-диметил-2-имидазолидинона при мольном соотношении гидоксида к исходному аминосоединению 2,5:1, температуре (80-110)°С в течение 2-15 час, с выделением продукта экстракцией толуолом с последующей обработкой, при необходимости, концентрированной соляной кислотой.

Недостатки способа:

- в качестве растворителей выбраны дорогостоящие, дефицитные циклические амиды (лактамы), которые из-за угловых напряжений в цикле гидролизуются легче и быстрее, чем N, N-дизамещенные амиды алифатического ряда. Риск раскрытия цикла упомянутых лактамов будет возрастать при проведении процесса в производственных масштабах;

- условия проведения процесса получения и выделения продукта сложны и длительны: многократный нагрев и охлаждение реакционной массы, необходимость применения азота, глубокого вакуума, легковоспламеняющейся жидкости - н-гексана.

Задачей настоящего изобретения является разработка пригодного для промышленного использования способа получения флуоксетина.

Поставленная задача решается заявляемым способом, заключающимся в том, что флуоксетин получают взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4-хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида натрия в диметилацетамиде при температуре 120-125°С при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия, равном 1:2,3÷2,5:8÷10 соответственно, реакционную массу обрабатывают водой, целевой продукт экстрагируют толуолом, толуольный раствор обрабатывают концентрированной соляной кислотой, охлаждают и осадок отфильтровывают.

Получают гидрохлорид флуоксетина. Выход (87,5-90)%. После перекристаллизации из ацетона получают фармакопейный флуоксетин. Т.пл. 154-155°С.

Возможность получения фармакопейного гидрохлорида флуоксетина с приемлемым выходом и качеством по предлагаемому изобретению не вытекает с очевидностью из существующего уровня техники. Известно, что трифторметильная группа гидролизуется в щелочной среде с образованием карбоксигруппы. Например, согласно J.Am. Chem. Soc 69, 2346 (1947) реакция пара-трифторметилфенола и гидроксида натрия дает парагидроксибензойную кислоту.

Процесс получения флуоксетина включает в себя три процесса:

образование Na-енолята формулы С₆Н₅СН (ONa) CH₂CH₂NHCH₃, его диссоциацию и нуклеофильную реакцию замещения хлора в молекуле 4-хлорбензотрифторида енолят-ионом С₆Н₅СН(O^-)СН₂СН₂NHCH₃, которая протекает по типу S_N2. Условием протекания и ускорения такого рода реакций является использование растворителей, способных к специфической сольватации катионов, которая приводит к высвобождению аниона из ионной пары.

В качестве растворителя, хорошо сольватирующего, катионы был выбран N,N-диметилацетамид. Однако при его использовании могли иметь место побочные процессы, такие как замещение хлора в 4-хлорбензотрифториде на оксигруппу, а также разложение енолят-иона, благодаря его неустойчивости. С целью исключения и подавления вышеупомянутых процессов были подобраны экспериментальным путем условия проведения процесса при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, 4-хлорбензотрифторида и гидроксида натрия 1:2,3÷2,5:8÷10.

Подобранные экспериментальным путем условия проведения процесса и соотношения реагентов позволяют получать флуоксетин гидрохлорид заявленным способом хорошего качества с выходом (87,5-90)%.

Способ пригоден для использования в промышленности.

Изменение соотношения реагентов, например уменьшение количества 4-хлорбензотрифторида (пример 4) или гидроксида натрия (пример 5) приводит к снижению выхода целевого продукта на (10-20)%.

Для лучшего понимания изобретения предлагаются следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

В круглодонную четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 350 мл диметилацетамида, 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола. Перемешивают до полного растворения, после чего загружают 91 мл, 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида и 108,83 г (2,68 моль) гидроксида натрия.

Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,5:10.

При интенсивном размешивании массу нагревают до 120°С и дают выдержку 6 час.

По окончании выдержки массу охлаждают до 80°С и загружают 550 мл воды и 350 мл толуола, перемешивают и охлаждают до комнатной температуры. Получают двухслойную массу светло-коричневого цвета, которую переносят на делительную воронку, и разделяют слои. Нижний водно-солевой слой промывают толуолом (80 мл).

Толуольный раствор основания флуоксетина (вместе с толуольными промывками водно-солевого слоя) переносят из колбы в делительную воронку и промывают 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл) и 20% раствором хлористого натрия (100 мл).

К промытому толуольному раствору основания флуоксетина медленно прикапывают концентрированную соляную кислоту до рН 1. По окончании прикапывания соляной кислоты реакционную массу охлаждают до 6°С и дают выдержку 5 час. Суспензию гидрохлорида флуоксетина фильтруют, осадок промывают 40 мл толуола и высушивают.Получают 83,4 г белого кристаллического гидрохлорида флуоксетина. Выход 90%.

Гидрохлорид флуоксетина перекристаллизовывают из ацетона с получением фармакопейного продукта. Т.пл. 155°С.

Пример 2.

Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 111,17 г (0,616 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 87,3 г (2,14 моль) гидроксида натрия. Получают 81,1 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 87,5%. Т.пл. 154°С. Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,3:8.

Пример 3.

Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 87,3 г (2,14 моль) гидроксида натрия. Получают 82,03 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 88,5%. Т.пл. 155°С. Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,5:8.

Пример 4.

Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 87,86 г (0,482 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 108,83 г (2,68 моль) гидроксида натрия. Получают 71,36 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 77%. Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:1,8:10.

Пример 5.

Подобно примеру 1 получают гидрохлорид флуоксетина при взаимодействии 44,72 г (0,268 моль) 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола в 350 мл диметилацетамида с 122,14 г (0,670 моль) 4-хлорбензотрифторида в присутствии 65,30 г (1,608 моль) гидроксида натрия.

Получают 64,87 г гидрохлорида флуоксетина. Выход 70%.

Мольное соотношение 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия равно 1:2,5:6.

Таким образом, разработанный способ, использующий доступное сырье, пригоден для получения в условиях производства фармакопейного гидрохлорида флуоксетина.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси) - пропиламина гидрохлорида, известного под международным непатентованным названием флуоксетин, применяемого в медицине в качестве высокоэффективного психотропного препарата. Флуоксетин получают взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4-хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанол: 4-хлорбензотрифторид: гидроксид натрия, равном 1:2,3-2,5:8-10, соответственно, в среде диметилацетамида. Предпочтительно процесс проводят при температуре 120-125°С в течение 6 час. Целевой продукт экстрагируют толуолом, из которого при обработке концентрированной соляной кислотой выделяют гидрохлорид флуоксетина. Т.пл. 155°С (ацетон). Способ позволяет использовать доступное сырье и упрощает выделение целевого продукта. Способ пригоден для промышленного использования в условиях производства фармакопейного гидрохлорида флуоксетина.

Способ получения N-метил-3-фенил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропиламина гидрохлорида взаимодействием 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола с 4-хлорбензотрифторидом в присутствии гидроксида натрия в амидном растворителе при нагревании, с выделением получаемого продукта экстракцией толуолом и последующей его обработкой концентрированной соляной кислотой, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диметилацетамид при мольном соотношении 3-N-метиламино-1-фенил-1-пропанола, 4-хлорбензотрифторида и гидроксида натрия 1:2,3-2,5:8-10.