СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C63/70 C07C51/363 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты, применяемой в качестве полупродукта для синтеза препарата глибенкламид.

Известен способ получения 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты с выходом 45% метилированием метилового эфира 5-хлорсалициловой кислоты диметилсульфатом в присутствии 2 N, раствора едкого натра в среде ацетона с последующим гидролизом сложного эфира /1/. Способ предусматривает предварительную этерификацию 5-хлорсалициловой кислоты с метанолом с целью получения ее метилового эфира. Недостатками данного способа являются низкий выход целевого продукта и использование 5-хлорсалициловой кислоты, которая в СССР в промышленных масштабах не производится.

Известен также способ получения 2-метокси-5-хлорбензойной кислоты хлорированием 2-метоксибензойной кислоты в этаноле или изопропаноле трехкратным избытком смеси 35% соляной кислоты и 30% перекиси водорода при соотношении компонентов 1:1 и температуре 17-22^оС в течение 20-22 ч с последующей обработкой реакционной смеси 40%-ным раствором едкого натра и выделением целевого продукта соляной кислоты с выходом 70-77%, т.пл. 96-97^оС /2/.

Недостатками данного способа являются сравнительно низкий выход целевого продукта, длительность процесса и опасность образования перекисных соединений.

В качестве прототипа выбран способ /3/, заключающийся в том, что 2-метоксибензойную кислоту хлорируют газообразным хлором (молярное соотношение 1: 1) в среде ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом реакционную массу выдерживают ночь при комнатной температуре и осадок отфильтровывают. Выход технического продукта 90% без учета содержания основного вещества. Можно предположить, что полученная 5-хлор-2-метоксибензойная кислота невысокого качества, т.к. ее подвергают дополнительной очистке из разбавленного этилового спирта.

Выход очищенной 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты не приведен, указывается лишь т. пл. 80-81^оС, хотя температура плавления 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты, полученной по способу /2/, (96-97)^оС.

Данный способ обеспечивает недостаточно высокие выход и качество целевого продукта.

Цель изобретения - повышение выхода и качества целевого продукта.

Поставленная цель достигается заявляемым способом, включающим хлорирование 2-метоксибензойной кислоты газообразным хлором в среде четыреххлористого углерода при кипении в присутствии йода, взятого в количестве 0,5-1,0% от массы исходной кислоты, и сложного эфира, взятого в количестве 1,5-5,0% от массы исходной кислоты, с последующей отгонкой растворителя и выделением целевого продукта известными приемами.

В качестве сложного эфира используют эфиры низших спиртов и жирных или ароматических кислот, например этиловый эфир уксусной кислоты, метиловый эфир 2-метоксибензойной кислоты.

Отличием заявляемого решения от прототипа является новая совокупность признаков: проведение процесса в четыреххлористом углероде при кипении в присутствии йода, взятого в количестве 0,5-1,0% от массы исходной кислоты, и сложного эфира, взятого в количестве 1,5-5,0% от массы исходной кислоты.

Процесс проводят при кипении в известном для проведения хлорирования инертном растворителе - четыреххлористом углероде. Контроль за ходом хлорирования осуществлялся с помощью ТСХ в системе этилацетат:метанол:25% аммиак = 6:2:1 на пластинах "Silufol UV-254". Параметры заявляемого способа подобраны экспериментальным путем и обоснованы в примерах 1-5 (см. таблицу).

Использование добавок йода для инициирования реакций хлорирования является известным приемом в органической химии. Однако, в заявляемых условиях проведение процесса в присутствии только йода без добавок эфира приводит к снижению выхода (с 95-97% до 82%) и качества целевого продукта (пример 6).

К снижению выхода и качества приводит также проведение хлорирования в присутствии добавок только сложного эфира (пример 7).

В соответствии с заявляемым способом получают 5-хлор-2-метоксибензойную кислоту высокой степени чистоты (т.пл. 96-97)^оС, содержание побочных продуктов не более 2% , с выходом 95,02-97,35% (в прототипе 90%, т.пл. (80-81)^оС), время реакции 2-44 ч. Четыреххлористый углерод является более дешевым растворителем, чем ледяная уксусная кислота, и легко регенерируется из смеси с водой в отличие от уксусной кислоты, что является немаловажным при промышленной реализации способа хлорирования 2-метоксибензойной кислоты.

При хлорировании 2-метоксибензойной кислоты в условиях /3/ (температура 0-5^оС, ледяная уксусная кислота, контроль за окончанием процесса осуществлялся не по количеству пропущенного хлора, а, как в заявляемом способе, с помощью ТСХ) продолжительность процесса составила 24 ч, выход неперекристаллизованной 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты 79,68%, т.пл. 79-84^оС (пример 8).

П р и м е р 1. Смесь 30,70 г (30,42 г 100% 0,2 моль) 2-метоксибензойной кислоты, 0,15 г кристаллического йода, 75 мл четыреххлористого углерода и 0,45 г метилового эфира 2-метоксибензойной кислоты нагревают до кипения 73-78^оС и пропускают газообразный хлор в течение 3 ч до исчезновения в реакционной массе 2-метоксибензойной кислоты (контроль методом ТСХ).

По окончании хлорирования из реакционной смеси отгоняют четыреххлористый углерод при температуре в массе не выше 100^оС. Горячий кубовый остаток выливают в 600 мл воды, подогретой до 40^оС, приливают 14 мл 42%-ного раствора едкого натра и перемешивают до растворения натриевой соли хлорметоксибензойной кислоты. Раствор охлаждают до 10^оС, подкисляют разбавленной соляной кислотой и выдерживают в течение часа.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 150 мл холодной воды и сушат при 40-50^оС. Получают 36,56 г 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты с т.пл. 96-97^оС и содержанием основного вещества 97,0%, 3-хлор-2-метоксибензойной кислоты 1,5% , что составляет 95,02% в расчете на 2-метоксибензойную кислоту.

Примеры 2-5 осуществляют, как описано в примере 1, в примерах 4,5 в качестве сложного эфира используют этиловый эфир уксусной кислоты. Соотношение реагентов, продолжительность хлорирования и полученные результаты приведены в таблице.

П р и м е р 6. Проведение процесса без добавления сложного эфира. Смесь 30,70 г (30,42 г 100%, 0,2 моль) 2-метоксибензойной кислоты, 0,15 г кристаллического йода и 75 мл четыреххлористого углерода нагревают до кипения (73-78^оС) и пропускают газообразный хлор в течение 3,5 ч до исчезновения в реакционной массе 2-метоксибензойной кислоты (контроль методом ТСХ).

Далее массу обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5-хлор-2-метоксибензойную кислоту с выходом 82,15%, содержание основного вещества 93,15% , 3-хлор-2-метоксибензойной кислоты 4,5%, 3,5-дихлор-2-метоксибензойной кислоты 1,5%.

П р и м е р 7. Проведение процесса без добавления йода. Смесь 30,70 г (30,42 г 100% 0,2 моль) 2-метоксибензойной кислоты, 1,47 г этилового эфира уксусной кислоты и 75 мл четыреххлористого углерода нагревают до кипения 73-78^оС и пропускают хлор в течение 10 ч до исчезновения в реакционной массе 2-метоксибензойной кислоты.

Далее массу обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5-хлор-2-метоксибензойную кислоту с выходом 81,5%, содержание основного вещества 96,5% , 3-хлор-2-метоксибензойной кислоты 2,5% и 3,5-дихлор-2-метоксибензойной кислоты 0,5%.

П р и м е р 8. Раствор 30,70 г (30,42 г 100%, 0,2 моль) 2-метоксибензойной кислоты в 75 мл ледяной уксусной кислоты охлаждают до 0-5^оС и при этой температуре в раствор пропускают газообразный хлор до исчезновения в реакционной массе исходной кислоты (24 ч).

По окончании хлорирования реакционную массу оставляют на ночь, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат. Получают 5-хлор-2-метоксибензойную кислоту с выходом 79,68% и содержанием основного вещества 93,75%, т.пл. 79-84^оС.

Использование: в химии замещенных оксикарбоновых кислот, в частности в способе получения 2-метокси-5-хлоркарбоновой кислоты. Сущность изобретения: продукт - 2-метокси-5-хлоркарбоновой кислоты, БФ C₈H₇O₂₂Cl, содержание основного вещества 97,42%, т.пл. 96 - 97°С. Реагент 1: 2-метоксибензойная кислота. Реагент 2: хлор. Условия реакции: в среде четыреххлористого углерода при кипении в присутствии иода и сложного эфира низшего спирта и жирной или ароматической кислоты, взятой в количестве 1,5 - 5% от массы исходной кислоты, с последующей отгонкой растворителя и выделением целевого продукта известными приемами. 1 табл.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИ-5-ХЛОРБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ путем хлорирования 2-метоксибензойной кислоты газообразным хлором в органическом растворителе и выделения целевого продукта, отличающийся тем, что хлорирование проводят в среде четыреххлористого углерода при кипении в присутствии йода, взятого в количестве 0,5-1,0% от массы исходной кислоты, и сложного эфира низшего спирта и жирной или ароматической кислот, взятого в количестве 1,5-5,0% от массы исходной кислоты, с последующей отгонкой растворителя и выделением целевого продукта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира используют этиловый эфир уксусной кислоты или метиловый эфир 2-метоксибензойной кислоты.