Способ получения 8-хлор-11-/4-метилпиперазино/-5н-дибензо/в,е,//1,4-/диазепина Советский патент 1982 года по МПК C07D403/04 A61K31/5513 

1

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к способу получения флрмакологически активного 8-хлор-11-С+-метилпиперазино) -5Н-ди6ензо- в,е1 1 Ч диазепина, известного под названием

лепонекс, широко применяющегося в клинической практике в качестве нейролептика.

Известен способ получения 8-хлор-П- (V-метилпиперазино) -5Н-дибензо- 1в,е1 О ,4}-диазепина по схеме Превращение лактама ii в диазепин I возможно различными путями. Лучшим способом является обработка II аминокомплексом, образующимся из К-метилпипераз1 на и эфиратов тетрахлоридов металлов IV группа таблицы Менделеева tU Основными недостатками превращения II - I является необходимость использования большого избытка безводного основания N-метилпиперазина по отно.шению к II, а также трудоемкость синтеза лактама II и его реакционноспо,собных производных. Наиболее близким к предлагаемому является синтез диазепина I внутримолекулярной циклизацией N-метилпиперазида N-(2-амино-4-хлорфенил)антраниливой кислотыIII. рекристаллизации 90,0, общий выход очищенного целевого продукта на аминоамид Ш 72,0%, Т.пл. 18 -18бЧ. Время реакции k-i,S ч. . Пример 1. К раствору 1,8 мл (0,0225 моль) пиридина в 20 мл хлор бензола или ксилола при комнатной температуре и перемешивании приливают 2,t3 мл (0,0225 моль) четыреххлористого титана. В процессе образуется темно-желтый хлопьевидный оса док аминокомплекса. По окончании при лива в реакционную массу добавляют 8,5 мл (0,06 моль) триэтиламина и смесь нагревают до кипения. К кипящей массе (125-130°С в хлороензоле, 135-1 0°С в ксилоле) в течение 1520 мин приливают раствор 5,25 г (0,015 моль) N-метилпиперазида N- (2-амино-4-хлорфенил)антраниловой кислоты в 30 мл хлорбензола и смесь кипятят в течение ,5 ч до исчезновения в массе исходного аминоамидаГхроматографический контроль на Silu ol-UV-254 в системе хлороформ метанол-3%-ный аммиак 17:3-0,3). Общее время реакции 3j5 По окончании реакции массу охлаждают до 70-80 С и осаждают окислы титана добавлением к массе 15 мл В5 -ного изопропилового спирта и 10-15 мл кон центрированного аммиака. Суспензию перемешивают 10-15 мин и окислы титана отфильтровывают. Осадок на фил ре промывают горячим (-« ) хлор бензолом (3 раза по 10 мл) и промы ки объединяют с основным фильтратом, органический слой отделяют, про мывают водой (2 X 30 мл) и трижды экстрагируют по 30 мл 10%-ной соляной кислотой, охлажденной до 5 С. Экстракт лепонекса в растворе кислоты тщательно отделяют от органиче кого растворителя и приливают при перемешивании к Q мл холодного ( С концентрата аммиака. Выде лившийся осадок 8-хлор-11 -(М-метилпиперазино)-5Н-дибензо в.е1 U , -ди азепина (лепонекса) отфильтровывают промывают водой (2 х 20 мл) и сушат Получают 3,95 г (80%) кристаллического светло-коричневого вещества с 179-180,5 с.. Содержание основного вещества, определенное спектро фотометрическим методом, 98,5-99. После перекристаллизации из водного изопропилового спирта с активиро- аннам углем получают 3,55 г (90% а технический продукт) чистого вещетва в виде светло-желтого мелкокрисаллического порошка с 1; 184-186 C. (литературные данные: t.r, Д84-185 С) Пример 2. Получение 8-хлор-11-(-метилпиперазино)-5Н-дибензо в,е1 1 ,1ди.азепина (лепонекса) осуществляют аналогично примеру -1 , однако вместо пиридина используют 1,8 г (0,02 моль) 2-метилимидазола. Получают 3,7 г (75%) технического лепонекса с содержанием основного вещества 99% и trw.l80C. После очистки из войного изопропилового спирта с активированным углем получают 3, г (90% на технический продукт) чистого вещества с tnj. 184-186C. П р и м р 3- Получение 8-хлор-11-(Ц-метилпиперазино)-5Н-дибензо в,е1 D ,Ч -диазепина (лепонекса) осуществляют аналогично примеру 1 ,нос использованием аминокомплекса,полученного из U,10 мл(0,0375 моль)четыреххлористого титана и 3,00 мл (О ,0375 моль) пиридина. Получают 3 г (62%) технического лепонекса с содержанием основного вещества 99,0%. После очистки из водного изопропилового спирта с активированным углем получают 2,68 г (90% на технический продукт) чистого вещества с t.nm. 18 4-186°С. При использовании предлагаемого способа увеличивается общий выход целевого продукта, снижается время реакции и упрощается выделение и очистка целевого продукта. Формула изобретения Способ получения 8-хлор-1 Т- -метилпиперазино)-5Н-дибензо в,el D Л1 -диазепина внутримолекулярной циклизацией -метилпиперазида Ы-(2-амйно- -хлорфенил) -антраниловой кислоты под действием комплексных соединений четыреххлористого титана в среде инертного органического растворителя при температуре кипения в присутствии триэтиламина, отличающийся тем, что, Ci целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве комплексного соединения четыреххлористого титана используют комплексы с, малоосновными ароматическими аминами типа пиридин,2-метилимидазол.

79200558

Источники информации,2. Авторское свидетельство СССР

принятые во внимание при экспертизе по заявке № 25208V8/23-04,

1. Патент СССР ff 457220,кл, С 07 Ь 2 3/38; А 61 К 31/55,

кл. С 07 D . 1975.1977 (прототип