СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 2-ФЕНИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА Советский патент 1994 года по МПК C07D307/83 A61K31/34 

Изобретение относится к усовершенствованному способу очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана (феникаберана) - лекарственного препарата, применяемого в качестве коронародилятора и спазмолитика.

Известен способ очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана, заключающийся в том, что технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-ок- сибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1:7 соответственно при температуре 55-60^оС, отфильтровывают от нерастворимых примесей, добавляют хлористый метилен при температуре 20-25^оС, затем к охлажденному до 3-7^оС раствору добавляют 8% -ный раствор едкого натра до рН 7, разделяют реакционную массу на два слоя, нижний слой, содержащий 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- бензофуран фильтруют и отгоняют хлористый метилен при температуре 30^оС, добавляют в реакционную смесь абсолютного изопропилового спирта, затем добавляют раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте при температуре 22-25^оС до рН 3, нагревают реакционную смесь до 85-86^оС с последующей обработкой ее активированным углем (марки Б), фильтрацией, охлаждением фильтрата до 10-15^оС и перекристаллизацией полученного отфильтрованного осадка из абсолютного изопропилового спирта.

Верхний водный слой в количестве 11,5 кг на 1 кг продукта, содержащий сухой остаток (23,06 г/л), ионы хлора (9,8 г/л) и 5,4% хлористого метилена, направляют на очистные сооружения.

Выход фармакопейного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана 49,88% от теоретического, считая на 2-фенил-3-карбэтокси-5-окисбензофуран (с учетом выделенного из маточника).

Недостатками этого способа являются:
многостадийность и сложность процесса очистки, вызванная переводом гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диме- тиламинометил-5-оксибензофурана в основание и обратно в гидрохлорид;
длительность процесса (31 ч) из-за многократного нагрева и охлаждения реакционной массы;
большое количество (11,5 кг на 1 кг целевого продукта) сточных вод;
применение в процессе очистки трех растворителей (вода, хлористый метилен, изопропиловый спирт);
необходимость дополнительных технологических процессов (приготовление 8%-ного раствора едкого натра, приготовление раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте);
недостаточно высокий выход целевого продукта.

Целью изобретения является упрощение технологического процесса и повышение выхода целевого продукта.

Эта цель достигается способом, который заключается в том, что технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4- диметиламинометил-5-оксибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1:-4,5 соответственно при температуре 50-55^оС, полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,5-3,5 с последующей обработкой кислого раствора активированным углем, охлаждением полученного фильтрата до 0-1^оС, сушкой выделенного продукта при температуре 60-70^оС и перекристаллизацией из абсолютного изопропилового спирта в присутствии активированного угля.

Отличие этого способа от известного состоит в том, что технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1:2-4,5 соответственно при температуре 50-55^оС, полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,5-3,5 с последующей обработкой кислого раствора активированным углем, охлаждением полученного фильтрата до 0-10^оС и сушкой выделенного продукта при температуре 60-70^оС.

Технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- бензофурана растворяют в воде в соотношении 1:2,0-4,5 (при этом использование меньшего чем 1:2 количества воды дает при кристаллизации монолитную, требующую измельчения массу, что вызовет трудности при извлечении ее из реактора, использование большего чем 1:4,5 количества воды вызовет потери целевого продукта с маточниками вследствие хорошей его растворимости в воде), нагревают до 50-55^оС (причем при температуре ниже 50^оС слаб эффект очистки углем, более высокая чем 55^оС температура увеличивает возможность попадания в целевой продукт примесей), подкисляют раствор до рН 2,5-3,5, приливая концентрированную соляную кислоту. Следует подчеркнуть, что при таком подкислении не наблюдается повышения температуры, так что слив концентрированной соляной кислоты ведут быстро. После чего обрабатывают активированным углем (марки А) в количестве 2-5% от веса взятого на очистку продукта, после фильтрации охлаждают полученный раствор до 0-1^оС (при температуре ниже 0^оС идет кристаллизация воды, при температуре выше 1^оС возможны потери целевого продукта с маточником) выдерживают 1-3 ч. Выпавшие кристаллы отжимают от маточника и сушат до постоянного веса при 60-70^оС. При более высокой температуре продукт частично разлагается, а при более низкой удлиняется процесс сушки.

Высушенный продукт перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта, соотношение очищенного продукта и изопропилового спирта 1:8.

Эти условия очистки технического гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-4-оксибензофурана позволяют применить только один растворитель, исключить многократные нагревы и охлаждения реакционной масы, отгонку растворителя.

П р и м е р. В колбу емкостью 0,25 л загружают 30 г технического гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-5-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана (содержащего следы 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, до 0,2% производного бензодифурана и хлоргидрат диметиламина), заливают 99 мл воды и нагревают массу при перемешивании до 50-55^оС. Доводят рН раствора концентрированной соляной кислотой до 2,5 (синее пятно по Конго). К массе добавляют 1,5 г угля марки А (5% от веса загруженного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэток- си-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана), дают выдержку 15 мин при перемешивании и температуре 50^оС, после чего фильтруют через угольную подушку. Фильтрат (водный раствор гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана) проверяют на рН (должно быть 2,5), охлаждают до 0^оС и при этой температуре дают выдержку в течение 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и хорошо отжимают от маточника. Пасту гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- бензофурана, содержащую до 15% влаги, сушат до постоянного веса при температуре 60-70^оС. Получают 22,3 г очищенного продукта. Перекристаллизация очищенного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана.

В колбу емкостью 0,25 л загружают 20 г очищенного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензо- фурана с содержанием влаги не более 0,5% и 160 мл абсолютного изопропилового спирта. Включают мешалку и обратный холодильник. Нагревают массу до кипения и перемешивают до полного растворения. Проверяют реакцию по Конго (рН 2,5), в случае, если нет синего окрашивания (пятна), приливают изопропиловый спирт, насыщенный хлористым водородом (содержание HCl 18,21%), до синего пятна по Конго. Расход изопропилового спирта, насыщенного HCl (содержание HCl 18,21%), 1,5 мл, загружают 1 г угля марки Б (5% от веса загруженного продукта на перекристаллизацию) и перемешивают массу 30 мин.

Изопропанольный раствор фильтруют через горячую воронку Бюхнера, используя угольную подушку (фильтрующий материал- два слоя фильтровальной бумаги, бязь). Фильтрат охлаждают холодной водой при перемешивании до 20^оС. Для более полного выделения целевого продукта раствор охлаждают до 10^оС и перемешивают при этой температуре 1 ч.

Гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофуран отфильтровывают через воронку Бюхнера (фильтрующий материал - фильтровальная бумага, бязь), промывают осадок охлажденным спитом, абсолютным изопропиловым, до 10^оС (2 раза по 3,5 мл).

Получают 17 г сухого гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана с содержанием основного вещества 99%.

Выход составляет 85% (регламент, 83,7%) от взятого на перекристаллизацию.

ИК-спектр полученного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана полностью совпадает с ИК-спектром образца, полученного по известному способу.

Хроматограмма в тонком слое сорбента идентична хроматограмме образца, полученного по известному способу.

Водный маточник упаривают при давлении 0,9 атм при температуре 50^оС. Отогнанная вода используется на последующей стадии очистки. Из кубового остатка после охлаждения до 0^оС отфильтровывают 3,2 г гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, который присоединяют на очистку к последующей серии.

Выход составляет 53,5% (с учетом выделенного из маточника) от теоретического, считая на 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофуран. По- лученный продукт отвечает временной фармакопейной статье (ВФС 42-712-78), т. пл. 201,0-202,2^оС, содержание влаги 0,5%, сульфатная зола 0,054%, содержание основного продукта 99,77%.

В таблице приведены характеристики процесса очистки феникаберана.

Данный способ очистки гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана (феникаберана) позволяет значительно упростить технологический процесс за счет того, что исключают получение основания 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофура- на. Также исключаются экстракция хлористым метиленом, отгонка хлористого метилена и очистка в изопропиловом спирте. Кроме того, сокращается количество сточных вод (11,5 кг на 1 кг продукта) и повышается выход целевого продукта с 49,88 до 53,5%.

СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 2-ФЕНИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА, включающий растворение технического гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в воде при повышенной температуре и перекристаллизацию очищенного гидрохлорида 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана из абсолютного изопропилового спирта в присутствии активированного угля, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, технический гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана растворяют в воде в весовом соотношении 1 : 2 - 4,5 соответственно при температуре 50 - 55^oС, полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рн 2,5 - 3,5 с последующей обработкой кислого раствора активированным углем, охлаждением полученного фильтрата до 0 - 1^oС и сушкой выделенного продукта при температуре 60 - 70^oС с последующей перекристаллизацией его.