СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,7-ДИГАЛОГЕН-3,3-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАНОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D451/00 

Изобретение относится к области получения галогенсодержащих 2-азабицикло[2.2.1] гептанов, которые могут быть использованы в качестве пестицидов типа альдрина (изодрина, эндрина, тринида и т.п.), а также прекурсоров для синтеза N-замещенных азабициклических соединений вазотропного действия по типу 2-азабицикло[2.2.2]октана.

Известен способ получения N-ацил-5,6-дибром-2-азабицикло[2.2.1]гептанов, отличающихся от заявляемых соединений положением атомов брома и наличием ацила при атоме азота [1]
где ацил 2а СН₃СО, 2б CF₃CO
Известен также способ получения 6,7-дибром-3,3-бис-(трифторметил)-2-азаби- цикло[2.2.1]гептана путем бромирования 2-азанорборнена по схеме перегруппировки Вагнера-Меервейна [2]

Соединение (4) является структурным прототипом. Способ его получения состоит в прибавлении хрома к 2-азанорборнену в хлористом метилене, выдерживании реакционной смеси в течение 20 ч, упаривании растворителя и перекристаллизации аддукта из н-пентана. На основе способа получен с выходом 38% лишь единственный представитель в ряду 6,7-дигалоген-2-азабицикло[2.2.1]гептанов, а именно бромсодержащий.

Предлагаемый способ основан на нетрадиционной реакции гидрогалогенирования 3-(анти)галоген-7,7-бис-(трифторметил)- 1-азатрицикло[2.2.1.0^2,6]гептанов (5) [3] в результате которой образуются 6,7-дигалоген-2-азабицикло[2.2.1]гептаны (6):
где Наl' Br или Cl, Hal'' J, Br, Cl или F
Все полученные соединения являются твердыми, хорошо растворимыми в органических растворителях и практически не растворимыми в воде веществами, быстро разрушаются щелочами и окислителями. Обладают физиологической активностью пикротоксиноподобного действия. Клиническая картина отравления при внутримышечной аппликации на белых мышах аналогична с симтоматикой отравления пикротоксином и его токсоаналогом альдрином: наблюдалась повышенная двигательная активность, тремор, боковое положение, клонико-тонические судороги. Причиной летального исхода явились острая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность. Физиологическая активность находится в тесной связи с природой и сочетанием галогенов (Hal^l и Hal^ll) и изменяется в широком диапазоне (ЛД₅₀8,8-64 мг/кг б. мыши, внутримышечно) оптимального интервала.

Таким образом, по критериям стойкости, физиологической активности заявленные соединения обладают существенным преимуществом перед традиционными инсектицидами типа альдрина, применение которых ограничено из-за высокой токсичности и стойкости.

П р и м е р 1. 6-Иод-7-хлор-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло-[2.2.1] гептан (1).

В раствор 4,3 г (16,2 ммоль) 3-хлор-7,7-бис-(трифторметил)-1-азатрицикло[2.2.1.0^2,6] гептана в 25 мл эфира при комнатной температуре пропускали в течение 0,5 ч 3,0 г (23,4 ммоль) HJ. Затем раствор перемешивали в течение 1 ч, нейтрализовали Na₂CO₃, фильтровали и упаривали растворитель. Кубовый остаток перекристаллизовывали из н-гексана. Выделяли 4,8 г (75,3%) белого кристаллического вещества с т.пл. 51^оС.

Найдено, С 24,44; Н 1,38; N 3,31; J 32,43.

С₈Н₇NJCIF₆.

Вычислено, C 24,40; H 1,78; N 3,56; J 32,26.

ИК-спектр в ССl₄, ν, см^-1: 3393 (сл), 14,76 (о.сл.), 1404 (сл), 1303 (сл), 1278 (с), 1250 (ср), 1228 (о.с.), 1220 (о.с.), 1189 (сл), 1163 (о.сл. ), 1137 (с), 1107 (ср), 1045 (с), 1027 (сл), 998 (о.сл.), 972 (ср), 935 (сл), 900 (О.сл), 867 (сл), 600 (о.сл), и 579 (о.сл), 547 (о.сл.), 444 (0, 1л).

П р и м е р 2. 6,7-Дибром-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1]гептен (2). В условиях примера 1 из 1 г (3,2 ммоль) 3-бром-7,7-бис-(трифторметил)-1-азатрицикло[2.2.1.0^2,6]гептана и 0,5 г (6,2 ммоль) HBr выделили 0,8 г (63%) белого кристаллического вещества с т.пл. 60^оС.

Найдено, С 24,71; Н 1,37; N 3,70; Br 41,14.

C₈H₇NBrF₆.

Вычислено, С 24,55; Н 1,79; N 3,58; Br 40,92.

П р и м е р 3. 7-Бром-6-хлор-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1] гептан (3).

В условиях примера 1 из 1 г (3,2 ммоль) бромтрициклана и 0,3 г (8,2 ммоль) НСl в 5 мл эфира выделяли 0,7 г (62,6%) белого кристаллического вещества с т.пл. 43^оС.

Найдено, С 28,16; Н 1,29; N 4,04; Br 24,08; Cl 10,68.

C₈H₇NBrClF₆.

Вычислено, С 27,71; Н 2,02; N 4,04; Br 23,09; Cl 10,25.

ИК-спектр CCl₄, ν,см^-1: 3390 (ср), 3070 (о.сл.), 3025 (сл), 3005 (сл), 2978 (о. сл.), 2912 (о.сл), 1467 (ср), 1405 (ср.), 1307 (с), 1253 (с), 1281 (о.с), 1240 (с), 1228 (о.с), 1220 (о.с), 1210 (с), 1200 (с), 1179 (ср), 1145 (с), 1140 (с), 1105 (с), 1045 (с), 1028 (с), 1004 (ср), 980 (ср.), 940 (с), 910 (сл), 898 (о.сл), 889 (сл), 701 (сл), 598 (сл), 575 (сл), 547 (сл), 468 (О.сл), 453 (сл), 430 (осл.).

Масс-спектр, M^±/: 349 (3), 347 (11), 345 (9), 312 (1), 310 (1), 280 (1,5), 278 (6), 276 (5), 268 (0,2); 266 (0,8), 242 (1,4) 240 (1,4), 231 (3), 230 (10), 226 (3,8), 218 (12), 205 (11), 204 (100), 198 (4.6), 196 (13), 184 (21), 166 (1.7), 164 (3,4), 162 (3.8), 161 (2.7), 148 (2), 136 (5.4), 135 (11,5), 116 (3.4), 115 (2,3), 101 (2,3), 69 (2.3), 66 (10), 65 (15), 41 (2), 39 (3,4), 36 (1,7).

П р и м е р 4. 6-Бром-7-хлор-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1] гептан (4).

В условиях примера 1 из 2,6 г (9,8 ммоль) хлортрициклана и 2 г (24,7 ммоль) HBr в 15 мл эфира получали 1,8 г (53%) белого кристаллического вещества с т.пл. 56^оС.

Найдено, С 27,72; Н 1,333; N 4,03; Cl 11,41; Br 25,73.

C₈H₇NBrClF₆.

Вычислено, С 27,71; Н 2,02; N 4,04; Br 23,09; Cl 10,25.

ИК-спектр, ССl₄, ν, см^-1: 3398 (сл), 1468 (сл), 1407 (сл), 1325 (сл), 1311 (ср), 1280 (с), 1224 (о.с.), 1211 (о.с.), 1167 (о.сл.), 1144 (ср), 1107 (ср), 1048 (ср), 1032 (ср), 978 (сл), 904 (О.сл), 870 (сл).

Масс-спектр, M^±/: 349 (25), 347 (95), 345 (80), 312 (1), 310 (2), 303 (1), 301 (1), 280 (11), 274 (45), 276 (34), 268 (17), 266 (54), 241 (2), 240 (7,7), 238 (17), 231 (8), 230 (32), 219 (3), 218 (35), 211 (2), 210 (2,6), 205 (12), 204 (100), 196 (15), 184 (26), 172 (2,5), 170 (5), 166 (3), 164 (3,7), 162 (8), 161 (11,5), 149 (4), 148 (12), 136 (8), 137 (7,7), 108 (3,8), 101 (12), 75 (6), 86 (6), 65 (19).

П р и м е р 5. 6,7-Дихлор-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло-[2.2.1] гептан (5).

В условиях примера 1 из 1,3 г (4,9 ммоль) хлортрициклана и 0,35 г (9,6 ммоль) HCl в 5 мл эфира получали 0,9 г (60,9%) белого кристаллического вещества с т.пл. 40^оС.

Найдено, С 31,91; Н 2,38; N 4,73; Cl 23,50.

C₈H₇NCl₂F₆.

Вычислено, С 31,90; Н 2,33; N 4,70; Cl 23,59.

ИК-спектр в ССl₄, ν, см^-1: 3390 (сл), 1465 (сл), 1403 (сл), 1323 (сл), 1315 (ср), 1281 (с), 1266 (с.р.), 1245 (с.р.), 1228 (ср), 1219 (ос.), 1210 (с. р. ), 1200 (ср), 1174 (ср), 1167 (сл), 1148 (ср), 1138 (ср), 1105 (ср), 1045 (ср), 1029 (сл), 900 (сл), 868 (сл), 624 (О.сл), 579 о.сл.), 579 (сд), 845 (О.сл), 485 (о.сл), 460 (о.сл).

П р и м е р 6. 7-Бром-6-фтор-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1] гептан (6).

В раствор 4,0 г (15,6 ммоль) бромтрициклана в 75 мл ТГФ прибавляли 2,5 г (125 мМ) HF и перемешивали в течение 5 ч при 40^оС, затем оставляли при комнатной температуре на ночь. Нейтрализовали Na₂CO₃, упаривали растворитель, а кубовый остаток перегоняли в вакууме при т.кип. 72-5^оС при 5 мм рт. ст. Перекристаллизацией из н-гексана выделяли 2,9 г (68,4%) белого кристаллического вещества с т.пл. 50^оС.

Найдено, С 29,37; Н 2,42; N 4,18; Br 25,06.

С₈Н₇NBrF₇.

Вычислено, С 29,03; Н 2,12; N 4,24; Br 24,24
ИК-спектр, CCl₄, ν,см^-1: 3390 (NH, ср.), 3070 (О.сл), 3016 (о.сл.), 3002 (о. сл. ), 2979 (с.сл.), 1467 (сл), 1470 (о.сл.), 1368 (сл), 1303 (ср), 1288 (с), 1255 (ср), 1242 (ср), 1220 (ср), 1199 (с), 1100 (ср), 1149 (с), 1110 (с), 1077 (ср), 1066 (ср), 1040 (ср), 1010 (ср), 1992 (с), 978 (сл), 964 (ср), 941 (ср), 865 (о.сл), 835 (ср.), 864 (о.сл.), 604 (О.сл.), 578 (сл), 557 (сл), 515 (сл), 500 (сл.), 468 (сл).

П р и м е р 7. 6-Фтор-7-хлор-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло [2.2.1] гептан (7).

В условиях примера 6 из 5 4,0 г (15,1 ммоль) хлортрициклана и 2,5 г (125 мМ) HF получали 2,9 г (67,4%) белого кристаллического вещества с т.пл. 47^оС.

Найдено, С 33,48; H 3,34; N 4,86; Cl 12,32.

C₈H₇NF₇Cl.

Вычислено, С 33,63; Н 2,45; N 4,9; Cl 12,43.

ИК-спектр в CCl₄, ν,см^-1: 3390 (сл. NH), 3030 (о.сл), 2995 (о.сл.), 2975 (о.сл.), 1463 (о.сл.), 1407 (сл.), 1370 (о.сл.), 2995 (о.сл.), 2975 (о.сл.), 1463 (о. сл. ), 1497 (сл), 1370 (о.сл.), 1320 (ср.), 1304 (ср.), 1288 (с), 1273 (ср. ), 1264 (ср. ), 1245 (ср), 1230 (с), 1220 (ос.), 1200 (с), 1156 (сл), 1140 (ср), 1110 (ср), 1074 (ср), 1064 (ср), 1040 (с), 990 (сл), 940 (ср.), 904 (сл.), 869 (сл), 858 (сл), 650 (о.сл.), 580 (о.сл), 512 (сл.).

Способ позволяет увеличить выход по прототипу до 63% (в 1,5 раза), снизить время проведения реакции в 20 раз, получать в широком ассортименте недоступные ранее физиологически активные 6,7-дигалоген-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1] гептаны с выходом 53-75% (см. таблицу).

Преимущества способа: оптимальный интервал инсектицидной активности полученных соединений в сочетании с благоприятными физико-химическими свойствами к применению (растворимость в органических растворителях, относительно низкая стойкость), а также уровень технологичной готовности способа, не вызывают сомнения в возможности его промышленной применимости, прежде всего в интересах сельского хозяйства, а также в синтезе медицинских препаратов вазотропного действия.

Использование: в качестве пестицидов типа альдрина, а также промежуточных продуктов в синтезе веществ, обладающих вазотропным действием. Сущность изобретения: продукт 6,7-дигалоген-3,3-бис-(трифторметил)-2-азабицикло/2.2.1/ гептаны общей формулы I, где Hal^I Br или CI, Hal^II Br, CI или F. Реагент 1: 3-галоген-7,7-бис (трифторметил)-I-азатрицикло 2,2·2,0^2,6 гептан общей формулы II, где Hal^I Br или CI. Реагент 2: избыток соответствующего галогеноводорода. Условия реакции: в среде апротонного растворителя.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,7-ДИГАЛОГЕН-3,3-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-АЗАБИЦИКЛО[2 2 1] ГЕПТАНОВ общей формулы

где Hal′ Br или Cl;
Hal″ J, Br, Cl или F,
отличающийся тем, что 3-галоген-7,7- бис(трифторметил)-1- азатрицикло[2.2.2.0 ^2,6] гептан общей формулы

где Hal′ Br или Cl,
обрабатывают избытком галогеноводорода в апротонном растворителе.