Изобретение относится к классу фосфор- органических соединений, в частности к N, N-диалкиламидофтор-0-(транс-2-замещенным циклоалкил)фосфатам, и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ).
Известны необратимые специфические ингибиторы БХЭ, относящиеся к производным тиофосфорной кислоты, наиболее эффективными из которых являются 0,0-диалкил-S-[2-(N-метил-N-циклогексиламино)этил]фосфаты и их иодметилаты.
Недостатком этих соединений является невысокая селективность известных ингибиторов, так как соотношение констант скорости ингибирования БХЭ и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) равно 30-730, что не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к селективным ингибиторам. Предлагаемое изобретение устраняет указанный недостаток.
Сущность изобретения состоит в использовании N,N-диалкиламидофтор-0-[транс-2-замещенных циклоалкил]фосфатов
N-
CH2)n
X -N
-N
-
R3; -
где R, R1, R2, R3, R4 низший алкил,
n, m=1, 2. в качестве селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы.
Синтез эфиров осуществляют путем смешивания бензольного раствора N,N-диалкиламидодифторфосфата, взятого в избытке с суспензией транс-2-замещенного циклоалканолята натрия в бензоле, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают с целью удаления растворителя, после чего остаток перегоняют.
Четвертичные аммониевые производные получают взаимодействием бензольных растворов синтезированных N,N-диалкиламидофтор-0-(транс-2-заме- щенных циклоалкил)фосфатов с галогеналканами. Выпавший осадок отфильтровывают, многократно промывают бензолом и высушивают в вакууме.
Состав, чистота и строение синтезированных соединений доказывается данными элементного анализа, ЯМР (31Р, 19F, 1Н), ИК-спектров и тонкослойной хроматографией.
П р и м е р 1. В 100 мл бензола растворяют 0,11 моль диэтиламидодифторфосфата и при перемешивании добавляют суспензию 0,1 моль транс-2-пиперидиноциклогексанолята натрия в 100 мл бензола. Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток перегоняют. Получают 0,072 моль транс-2-пиперидиноциклогексилового эфира диэтиламидофторфосфорной кислоты (соединение 6 табл. 1, 2, 3). Выход 72%
Четвертичные аммониевые производные были получены при взаимодействии свободных оснований с иодметаном.
П р и м е р 2. К раствору 0,015 моль транс-2-диметиламиноциклогексилового эфира диэтиламидофторфосфорной кислоты в 30 мл бензола прибавляют 0,03 моль иодметана. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают тремя порциями по 100 мл бензола, затем высушивают в вакууме. Получают 0,014 моль N,N,N-триметил-N-(транс-2-диметиламидофторфосфорилок- сициклогексил)аммоний иодида (соединение 1 табл. 1, 2, 3). Выход 93%
В табл. 1 приведены данные, характеризующие антиферментативную активность ряда синтезированных соединений, в табл. 2 некоторые физико-химические свойства, а в табл. 3 данные элементного анализа.
Данные элементного анализа показывают качественное и количественное содержание элементов C, H, F, N, J, P в полученных соединениях. Точность анализа составляет 0,1%
ИК-спектры свидетельствуют о наличии следующих связей в соединениях: P=O 1280-1290 см-1 P-N 1038-1045 см-1 P-O-C 1008-1020 см-1 P-F 847-864 см-1
В ИК-спектрах свободных оснований присутствует полоса Больмана 2780-2800 см-1, которая подтверждает наличие в этих соединениях третичной амино-группы.
Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют об индивидуальности веществ.
Данные ЯМР (31Р, 19F, 1H) подтверждают соответствие структуры веществ предлагаемой структуре.
Таким образом, использование новых заявленных соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К(БХЭ)/К(АХЭ) от 30-730 до 900 раз и более.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| N-(2-ДИИЗОПРОПИЛОКСИФОСФОРИЛТИОЭТИЛ)-N-(ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗИЛ)-N,N-ДИАЛКИЛАММОНИЙ, ПИПЕРИДИНИЙ ИЛИ МОРФОЛИНИЙ ГАЛОГЕНИДЫ | 1996 |
|
RU2102398C1 |
| СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ КАРБОКСИЛЭСТЕРАЗЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ АЛКИЛ-2-АРИЛГИДРАЗИНИЛИДЕН-3-ОКСО-3-ПОЛИФТОРАЛКИЛПРОПИОНАТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2574291C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ ИНДОЛОВ И ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗ И БЛОКАТОРОВ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ | 2016 |
|
RU2621348C1 |
| Мультифункциональные конъюгаты такрина и его аналогов с производными 1,2,4-тиадиазола, способ их синтеза и применение для лечения нейродегенеративных заболеваний | 2017 |
|
RU2675794C1 |
| ГЕПАТОПРОТЕКТОР | 1996 |
|
RU2156130C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛСОДЕРЖАЩИХ ФЕНОТИАЗИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗ И БЛОКАТОРОВ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ ХЛОРГИДРАТОВ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 2013 |
|
RU2530881C1 |
| N, N', N'-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОСЕЛЕНОМОЧЕВИНЫ | 2010 |
|
RU2434852C1 |
| Новые α-аминофосфонаты, обладающие антикоррозионной активностью, и способ их получения | 2019 |
|
RU2706917C1 |
| МЕТАЛЛИРОВАННЫЙ ЛИГАНД, КАТАЛИТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ОЛИГОМЕРИЗАЦИИ ЭТИЛЕНА | 2014 |
|
RU2658831C2 |
| ИОННЫЕ ЖИДКОСТИ НИЗКОЙ ВЯЗКОСТИ | 2006 |
|
RU2413732C2 |
Использование: в медицине, как соединения, обладающие антибутирилхолинэстеразной активностью. Сущность изобретения: продукт ф-лы I, где n, m 1,2; X радикалы ф-лы II IX и R, R1 R2 R3 R4 -низший алкил. Б.Ф. C11H25FJN2O2P Структура ф-л I IX: RR′N-P(O)(F)-OCH-CH(X)-(CH2)2-(CH2)n
-NR2R3 (VI) 
3 табл.
N,N-ДИАЛКИЛАМИДОФТОР-О-(ТРАНС-2-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛ)ФОСФАТЫ N,N-Диалкиламидофтор-0-(транс-2-замещенные циклоалкил)фосфаты общей формулы
m,n 1, 2;
R, R1, R2, R3, R4 низший алкил,
обладающие избирательной антибутирилхолинэстеразной активностью.
| Годовиков Н.Н | |||
| Поиск избирательно действующих ингибиторов холинэстераз, как один из перспективных путей создания новых фосфорорганических инсектицидов | |||
| Сборник | |||
| Химия физиологически активных веществ | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Нальчик, 1977, с.47-60. | |||
