N-(2-ДИИЗОПРОПИЛОКСИФОСФОРИЛТИОЭТИЛ)-N-(ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗИЛ)-N,N-ДИАЛКИЛАММОНИЙ, ПИПЕРИДИНИЙ ИЛИ МОРФОЛИНИЙ ГАЛОГЕНИДЫ Российский патент 1998 года по МПК C07F9/17 

Изобретение относится к классу фосфорорганических соединений, в частности к N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замешенные бензил)- N,N-диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогенидам и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ).

Известны необратимые специфические ингибиторы БХЭ, относящиеся к производным фосфорной кислоты, наиболее эффективными из которых являются O,O-диалкил-S-[2-(N-метил-N-циклогексиламино)этилфосфаты и их иодметилаты [1] (пример вещество 11 табл.1), а также N,N-диалкиламидофтор-O-[транс-2-замещенные циклогексил]фосфаты [2] (пример вещество 12 табл.1).

Недостатком этих соединений является невысокая селективность известных ингибиторов, так как соотношение констант скорости ингибирования БХЭ и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) равно 30-4000, что не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к селективным ингибиторам. Предлагаемое изобретение устраняет указанный недостаток.

Сущность изобретения состоит в использовании N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замещенные бензил)-N, N-диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогенидов
в качестве селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы.

Синтез эфиров осуществляют путем смешивания раствора триэтиламмониевой соли диизопропилтиофосфорной кислоты в четыреххлористом углероде с N-(2-хлорэтил)диалкиламином. Органический слой промывают насыщенным раствором соды, сушат сульфатом магния, упаривают растворитель, остаток перегоняют.

Четвертичные аммониевые производные получают взаимодействием бензольных растворов синтезированных N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N,N-диалкиламины, пиперидины или морфолины с галогеналканами. Выпавший осадок отфильтровывают, многократно промывают бензолом и высушивают в вакууме.

Состав, чистота и строение синтезированных соединений доказывается данными элементного анализа, ЯМР(³¹P, ¹⁹F, ¹H), ИК-спектров и тонкослойной хроматографией.

Примеры синтеза конкретных соединений приведены ниже.

Пример 1
46,03 г (0,25 моль) N-(2-хлорэтил) пиперидиний хлорида растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода и при перемешивании добавляют 69,1 г (0,5 моль) поташа. После перемешивания в течение 1 ч органический слой отделяют фильтрованием. В трехгорлой колбе к органическому слою прибавляют 59,8 г (0,2 моль) триэтиламмониевой соли диизопропилтиофосфорной кислоты в течение 20 мин и перемешивают в течение 3 ч. Органический слой промывают насыщенным раствором соды, сушат сульфатом магния, упаривают растворитель, остаток перегоняют. Выход 74% Т _кип=100-102^oC/1•10^-2 мм рт.ст.

Четвертичное аммониевое производное было получено при взаимодействии 2,24 г (0,00725 моль) O,O-диизопропил-S-(2-пиперидиноэтил)тиофосфата растворенного в 20 мл абсолютного бензола с 1,84 г (0,0146 моль) хлористого бензила. Реакционную массу перемешали и оставили в темном месте на неделю. Образовавшееся кристаллическое вещество отделили фильтрованием, промыли абсолютным бензолом и высушили в вакууме при температуре 40^oC. Т_пл. 140^oC, вещество 1 табл. 1. Выход 80%
Пример 2
46,0 г (0,25 моль) N-(2-хлорэтил) морфолиний хлорида растворяют в 100 мл четыреххлористого углерода и при перемешивании добавляют 69,1 г (0,5 моль) поташа. После перемешивания в течение 1 ч органический слой отделяют фильтрованием. В трехгорлой колбе к органическому слою прибавляют 59,8 г (0,2 моль) триэтиламмониевой соли диизопропилтиофосфорной кислоты в течение 20 мин и перемешивают в течение 3 ч. Органический слой промывают насыщенным раствором соды, сушат сульфатом магния, упаривают растворитель, остаток перегоняют. Выход 74% Т_кип.=118-120^oC/1•10^-2 мм рт.ст.

Четвертичное аммониевое производное было получено при взаимодействии 1,81 г (0,0058 моль) O,O-диизопропил-S-(2-морфолиноэтил)тиофосфата растворенного в 20 мл абсолютного бензола с 1,23 г (0,0087 моль) йодистого метила. Реакционную массу перемешали и оставили в темном месте на неделю. Образовавшееся кристаллическое вещество отделили фильтрованием, промыли абсолютным бензолом и высушили в вакууме при температуре 40^oC. Т_пл.=140^oC, вещество 4 табл. 1. Выход 83%
В табл. 1 приведены данные, характеризующие антиферментативную активность ряда синтезированных соединений, в табл. 2 их некоторые физико-химические свойства, а в табл. 3 данные элементного анализа.

Данные элементного анализа показывают качественное и количественное содержание элементов C, H, F, N, J, P, Cl, Br в полученных соединениях. Точность анализа составляет 0,1%
ИК-спектры свидетельствуют о наличие следующих связей в соединениях:
P=O 1280-1290 см
P-O-C 1008-1020 см
P-S-C 559-605 см
Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют об индивидуальности веществ. Данные ЯМР(³¹P, ¹⁹F, ¹H) подтверждают соответствие структуры веществ структуре, предлагаемой авторами.

Таким образом, использование новых заявляемых соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К(БХЭ)/К(АХЭ) от 30-4000 до 6486-46315 раз и более.

Изобретение относится к классу фосфорорганических соединений, в частности к N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замешенные бензил)- N,N-диалкиламмоний пиперидиний или морфолиний галогенидам и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ). Сущность изобретения состоит в использовании N-(2-диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замещенные бензил)- N,N-диалкиламмоний пиперидиний или морфолиний галогенидов в качестве селективных необратимых ингибиторов бутирилхолинэстеразы. Использование предлагаемых соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К_(БХЭ)/К_(АХЭ) от 30-4000 до 6486-46315 раз и более. 3 табл.

N-(2-Диизопропилоксифосфорилтиоэтил)-N-(замещенные бензил)-N,N -диалкиламмоний, пиперидиний или морфолиний галогениды

где J^- Cl^-; Br^-; I^-
R H; Ph;


R12