СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ СВОЙСТВАМИ НЕЙРОЛЕПТИКА Российский патент 1995 года по МПК A61K31/35 

Изобретение относится к соединениям, обладающим нейролептическими свойствами.

Одним из широко используемых нейролептиков является аминазин (Авруцкий Г.Я. Недува А.А. Лечение психических больных. М. Медицина, 1988, с.29).

Недостатком является его высокая токсичность: ЛД₅₀ 87,5 мг/кг.

Целью изобретения является снижение токсичности. Цель достигается применением циннамаль-пара-йоданилина (I), который проявляет нейролептические свойства.

Способ получения его заключается во взаимодействии эквимолярных количеств коричного альдегида и пара-йоданилина при перемешивании и нагревании их до 70^оС в спиртовой среде.

Получение соединения I.

П р и м е р 1. К 1,32 г (0,01 моль) перегнанного коричного альдегида в 20 мл этилового спирта добавляют при перемешивании 2,20 г (0,01 моль) n-йоданилина. Смесь нагревают на водяной бане при 70^оС в течение 5 мин, охлаждают до 5^оС.

Выпавший осадок циннамаль-п-йоданилина отфильтровывают, промывают двумя порциями по 5 мл холодного спирта и перекристаллизовывают дважды из этилового спирта. Выход продукта 3,0 г (90%).

Анализ: Найдено, C 53,9; H 3,63, N 4,08;
C₁₅N₁₃JN
Вычислено, C 54,1; H 3,60; N 4,20.

ИК спектр ν, см^-1; 1560, 1570, 1600, 1620.

Н¹ЯМР спектр (в хлороформе D₃): δ, м.д. J нн, Гц; Н_аром 6,9-7,7 (м); Н_а 7 (м); Н_в 7 (м); H_x8,17 (кв); J_НВ 7,5; J_НА 1,0.

Исследование нейролептической активности соединения I.

Опыт проводили на взрослых мышах линии ДВ WA-White обоего пола массой 20-25 г. Испытуемое соединение вводили подкожно в суспензии, состоящей из дистиллированной воды и 0,025 ТВИН-80 в дозе 10 мг/кг. В качестве стандартного препарата для сравнения использовали аминазин в дозе 5 мг/кг подкожно.

Результаты исследований обработаны статистически при помощи вариационного анализа.

П р и м е р 2. Ориентировочно-исследовательская активность.

Ориентировочно-исследовательская активность оценивается по тесту "Открытое поле". Мышей помещают в установку "Открытое поле", представляющую собой круглую арену диаметром 50 см, поделенную на 32 квадрата, в каждом из которых имеются отверстия. Арена окружена барьером высотой 10 см. Мышь помещают в центр арены и на протяжении 5 мин регистрируют количество пересеченных квадратов (локомоторная активность), количество подъемов на задние лапки (ориентировочная активность), число обследованных отверстий (исследовательская активность). Для соединений, обладающих нейролептической активностью, характерным является снижение ориентировочно-исследовательской активности. Данные о влиянии аминазина и предлагаемого соединения на показатели ориентировочно-исследовательской активности представлены в табл.1.

Как видно из табл.1, соединение I снижает все виды активности, локомоторную активность с высокой степенью достоверности (Р > 0,001). Общее количество движений снижается в 2 раза по сравнению с животными, не получавшими препарата. Подобным же образом соединение I действует на ориентировочный компонент двигательной активности (Р > 0,001). Исследовательская активность снижается, но различие с контролем недостоверно. Подобное действие наблюдается при введении аминазина.

Таким образом, соединение I обладает выраженным нейролептическим действием. Это действие сравнимо с действием нейролептика-аминазина и практически по всем параметрам не уступает последнему.

П р и м е р 3. Влияние соединения I на фенаминовую гиперактивность у мышей.

Фенамин у мышей вызывает повышение спонтанной двигательной активности, которое связано с активацией дофамин- и адреналинергической системы в различных отделах головного мозга, главным образом мезолимбической области. Для проведения опыта животным спустя 20 мин после введения исследуемого вещества вводят фенамин в дозе 10 мг/кг подкожно и определяют двигательную активность в открытом поле в течение 5 мин. Типичные нейролептики, как правило, антагонизируют эффекту, снижают двигательную активность, вызванную фенамином. Оценивали способность соединения I и аминазина предотвращать гиперактивность, вызванную фенамином. Выраженность эффекта оценивали в по общему количеству движений (горизонтальных перемещений). Полученные данные представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, у животных, получивших фенамин, выражена гиперактивность, т. е. общее количество горизонтальных перемещений велико 94,2. Введение соединения I в дозе 25 мг/кг резко снижает гиперактивность и сравнимо с действием аминазина.

П р и м е р 4. Влияние соединения I на мышечный тонус.

По современным представлениям механизм действия нейролептиков связан с дофаминергическими системами мозга, в особенности нигростриатной и мезолимбической системами. Как указано выше, фенаминовая гиперактивность связана с дофаминовыми рецепторами мезолимбической области. Длительное применение нейролептиков вызывает экстрапирамидные расстройства, которые связаны с физиологической денервацией дофаминергических систем структур нитростриатной области мозга. Это действие многих типичных нейролептиков моделируется методикой, в которой проявляется влияние на мышечный тонус.

Действие соединения I на мышечный тонус оценивают на мышах. После введения соединения через 30 мин животное помещают на горизонтальную перевернутую проволоку (перевернутую сетчатую платформу) и определяют время удерживания животных на проволоке.

Полученные данные представлены в табл.3.

Как видно из табл.3, соединение I и аминазин в равной мере снижают время удерживания животных на перевернутой сетчатой платформе, однако выраженность эффекта у исследуемого соединения значительно меньше (40% у соединения I и 80% у аминазина).

П р и м е р 5. Влияние на снотворное действие гексенала.

Способность потенцировать эффект гексенала дополнительно выявляет седативный компонент в спектре действия нейролептиков. Соединение I вводят за 30 мин до внутрибрюшного введения гексенала. Отмечали длительность бокового положения животных (мышей) по утрате и восстановлению рефлекса переворачивания. Нейролептики удлиняют снотворное действие гексенала. Полученные данные представлены в табл.4.

Как видно из табл.4, седативный эффект соединения I не уступает по силе аминазину и даже превосходит последний. Выраженность эффекта у соединения I 100% у аминазина 70%
П р и м е р 6. Острая токсичность.

Среднюю летальную дозу исследуемого соединения и аминазина рассчитывают по методу Беренса. При введении мышам соединения I в дозах от 0,1 до 2 г/кг изменений в поведении животных не отмечалось. Аминазин в дозе 87,5 мг/кг вызывал летальный исход у 50% животных. Данные по токсичности аминазина и соединения I представлены в табл.5.

Как видно из табл.5, соединение I отличается от аминазина низкой токсичностью. Токсичность соединения I в 20 раз ниже токсичности аминазина. По терапевтическому индексу соединение I превосходит аминазин на порядок.

Таким образом, соединение I превосходит один из наиболее широко используемых нейролептиков аминазин, по терапевтическому индексу в 10 раз и имеет более выраженный седативный эффект (выраженность эффекта у соединения I 100% у аминазина 70%). Можно предположить, что соединение I будет обладать значительно меньшими побочными эффектами, так как в тесте "фенаминовая гиперактивность" действует подобно атипичным нейролептикам (соединение I 25 мг/кг, аминазин 5 мг/кг). Об этом же свидетельствует тест "перевернутая сетчатая платформа". Выраженность эффекта по тесту 40% у аминазина 100%

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Показано, что циннамаль-пара-йодамилин обладает свойствами нейролептика. 5 табл.

Применение циннамальпарайоданилина в качестве средства, обладающего нейролептическим действием.