Триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность Советский патент 1992 года по МПК C07J63/00 

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно, к триамиду глицирризиновой кислоты с 6- аминохинолином ((N- jS-D-глюкопи- ранозилураноил-6-аминохинолин)-М- /3-0-глюкопиранозилураноил-6-аминохино лин-(3 / .20 /3}-1 1,30-диоксо-30-{Ы-6-амино- хинолин)-30-нор олеан-12-ен формулы

COR 1-0

НОЧОН -0 - V1N

COR О

J-o/

ОН Me

Me

Me Me

проявляющему антидепрессантную активность.

Указанное соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.

Известны противовоспалительные и противоязвенные свойства глицирризиновой кислоты и ее производных, о влиянии гликозида и его производных на центральную нервную систему в литературе не сообщалось.

Известным, широко применяемым в медицине, антидепрессивным средством является амитриптилин 5-(3-диметилами- нопропилиден)-10,11-дигидродибензоцик логептан, применяемый, главным образом, при эндогенных депрессиях. Однако, у препарата имеются ряд недостатков: наличие выраженного холинолитического эффекта, могут возникнуть головокружения, парестезии, аллергические реакции, нарушения сердечного ритма и т.д. Амитриптилин противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атонии мочевого пузыря. Поэтому поиск новых антидепрессантов, не вызывающих побочных эффектов в организме, является актуальной задачей. В этом плане особый интерес представляют производные глицирризиновой кислоты, являющиеся малотоксичными веществами без побочных эффектов.

Целью изобретения является поиск нового малотоксичного соединения среди производных глицирризиновой кислоты,

обладающих антидепрессивной активностью, Поставленная цель достигается триа- мидом глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином формулы (I), обладающим антидепрессивной активностью.

Острая токсичность изучаемого соединения определялась на белых беспородных мышах массой 20-25 г. Параметры токсичности вычислялись по методу Кербера при

внутрижелудочном способе введения. ,5 ±189мг/кг.

Об антидепрессивной активности ами- да (I) судили по изменению ориентировоч- ных реакций (горизонтальный и

вертикальный тест), потенцированию действия снотворных препаратов (гексенала - 70 мг/кг; хлоралгидрата - 300 мг/кг), усилению и продлеванию фенаминовой и апоморфи- новой стереотипии (10 мг/кг и 20 мг/кг).

Соединение (I) исследовалось на белых беспородных мышах в 2-х дозах - 2,5 и 5 мг/кг, что составило 1/938и 1/1875 от ЛДбО. В качестве референс-веществ использовали классический антидепрессант амитриптилин в дозе 5 мг/кг (фармакологический аналог) и глицирризиновую кислоту (5 мг/кг) (структурный аналог). Результаты опытов представлены в табл. 1, 2 и 3.

Установлено, что в малых дозах (2,5

мг/кг) амид (I) подавляет ориентировочные реакции, а в больших (5 мг/кг) практически не изменяет их, как по отношению к контролю, так и в сравнении с амитриптилином (табл.1).

Глицирризиновая кислота в дозе 5

мг/кг подавляет ориентировочные реакции.

Соединение I потенциирует действие

гексенала и хлорангидрида сильнее, чем

амитриптилин и глицирризиновая кислота,

т.е. обладает седативным эффектом, превосходящим таковой у амитриптилина (см. табл.2),

Амид I увеличивает продолжительность фенаминовой стереотипии сильнее, чем

амитриптилин и известный психостимулятор - сиднокарб (см. табл.3) и блокирует апоморфиновую стереотипию в отличие от сиднокарба и исходного гликозида. Потенцирование фенаминовой стереотипии говорит о стимулирующем действии амида I на серотониновые рецепторы, а купирование апоморфиновой стереотипии о блокаде дофаминовых рецепторов.

Таким образом, исследованное соединение обладает антидепрессивной активностью, превосходящей таковую у препарата сравнения - амитриптилина при введении в равных дозах (5 мг/кг). Антидепрессант- ная активность амида (I) сочетается с седативным действием и психостимулирующим

эффектом, также превосходящим аналогичные свойства амитрмптилина.

Все вышеизложенное позволяет отнести данное соединение к группе антидепрессантов с седативно-стимулирующим компонентом и к 3-му классу умеренно опасных соединений.

Пример 1. Получение триамида 1.

К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризи- новой кислоты 1 в 30 мл сухого диметилфор- мамида прибавили при перемешивании 1,16 г (8 ммоль)6-аминохинолина,5 мл сухого пиридина и 1,3 г (6,3 ммоль) N,N -дицй к- логексилкарбодиимида и перемешивали смесь 24 часа при комнатной температуре. Отфильтровали осадок дициклогексилмоче- вины, фильтрат вылили в 300 мл холодной воды и подкислили лимонной кислотой до рН 3-4. Осадок кремового цвета отфильтровали, промыли его водой, сушили на воздухе, затем при 100-110°С. Получили 2,2 г (91,7%) продукта (1), который переосадили из водного диоксана. Выход гомогенного по ТСХ амида (I) после сушки в вакууме при 60°С составил 1,9 г(79,2%) (порошок кремового цвета). Т.пл. 190-193°С (разл.) +45° (с 0,02; спирт - диоксан). ,60 (хлороформ - метанол - вода 45:10:1, силуфол).

ИК, v, (вазелиновое масло): 3600- 3200 (ОН), 3340 (NH), 1710 (амид i); 1660 (), 1630 ( пиоидина). 1590 (Ph),

...,... ..... спирт - диоксан., , .п

1540 (амид II). УФ.Ямакс(lgЈ);248

нм (4.13): 325 нм (2,86).

Найдено, %: С 65,88; Н 6,54; N 6,86.

Сб9НеоМб01з. М.в. 1201,36.

Вычислено, %: С 68,98; Н 6,71; N 6,99.

Пример 2. Влияние амида I на ориентировочные реакции.

Психотропная активность соединения I изучалась на белых беспородных мышах массой 18-20 г.

О влиянии соединения на ЦНС судили по изменению ориентировочных реакций (по количеству вертикальных стоек - вертикальный тест И Количеству заглядываний в норку - горизонтальный тест).

Исследования проводились в дозах 2,5 и 5 мг/кг при внутрижелудочном способе введения. Препаратами сравнения служили амитриптилин (фармакологический аналог) в дозе 5 мг/кг и глицирризиновая кислота (5 мг/кг (структурный аналог). Данные опытов представлены в таблице 1.

По данным табл.1 видно, что в малых дозах изучаемое соединение I подавляет ориентировочные реакции, а в больших - практически не изменяет как по отношению к контролю, так и амитриптилину.

Пример 3. Влияние амида I на продолжительность гексеналового и хлорал гидратного сна (седативный эффект).

О влиянии соединения I на снотворный

эффект гексенала и хлорангидрата (300

мг/кг) судили по продолжительности снов,

вызванных вышеуказанными препаратами.

Соединение I изучалось в дозе 5 мг/кг, вводилось внутрижелудочно. Эталоном сравнения служили амитриптилин, взятый в дозе 5 мг/кг, и глицирризиновая кислота в аналогичной дозе.

Результаты исследований представлены в табл.2.

В ходе исследования выяснено, что изучаемое соединение I обладает седативным эффектом, преобладающим такового у амит- риптилина и глицирризиновой кислоты.

Пример 4. Влияние амида I на продолжительность фенаминовой и апо- морфиновой стереотипии.

О действии амида I на Ь;г и 1 -дофамино- вые рецепторы судили по усилению и продолжительности фенаминовой (10 мг/кг) и апоморфиновой (20 мг/кг) стереотипии

(вНуТрИбрЮШИННО). ,-:

Исследуемое соединение (I) вводилось в дозе 5 мг/кг внутрижелудочно.

Препаратами сравнения служили амит- риптилин (5 мг/кг), сиднокарб (15 мг/кг) и глицирризиновая кислота.

Данные эксперимента представлены в табл.3.

Изученное соединение I потенцирует действие фенамина сильнее, чем амитриптилин и сиднокарб, блокирует апоморфино- вую стереотипию. Потенцирование фенаминовой стереотипии говорит о серо- тонинсенсибилизирующем действии, что подтверждает выраженность антидепрессивного эффекта амида (I), а угнетение апоморфиновой стереотипии свидетельствует о блокаде дофаминовых рецепторов - нейролептический компонент действия амида (I).

Формула изобретения Триамид глицирризиновой кислоты с 6- аминохинолином формулы:

COR -О

но Чон)

0

НО

COR

-О ОН

где- R

ОН

MC COR

проявляющий антидепрессантную активность

Использование: в качестве антидепрес- сантного средства. Сущность изобретения: продукт триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином: (3-0-{2-0-{N-j3 -D-глю- копиранозилураноил-6 аминохинолин)-М- /3-О-глюкопиранозилураноил-6-аминохино лин(3/ ,20/3 )-1 1,30-диоксо-30-(М-6-амино- хинолин)-30-нор-)олеэн-12-ен. БФ CegHeoNeOis, т.пл. 190-193°С, выход 91,8%. Реагент 1: /3-глицирризиновая кислота. Реагент 2: 6-аминохинолин. Условия реакции: в среде сухого диметилформамида в присутствии сухого пиридина и N,N -дициклогек- силкарбодиимида при комнатной температуре. 3 табл. (Л с XI 00 го го 01

Влияние амида I на ориентировочные реакции

Таблица 2 Влияние на продолжительность сна, вызванного гексеналом и хлорангидратом

Таблица 3 Влияние амида 1 на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии

Таблица1