10-МЕТОКСИ-5- МЕТИЛ-6- (1',1'- ДИОКСИДО-2'- МЕТАХЛОРФЕНИЛАЗО -3'- ГИДРОКСИ -4'-МЕТОКСИБЕНЗО(В)ТИОФЕН- 7-ИЛ) -5H-3,4,6,7- ТЕТРАГИДРОФУРО [4.3.2-Q] [3]БЕНЗАЗОЦИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1994 года по МПК C07D409/14 A61K31/38 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо-2' -мета-хлорфенилазо-3'-гидрокси-4' -метокси-бензо[в] тиофен-7 -ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидро[4,3,2-Q]-[3]бензазоцину формулы
(I) обладающему антидепрессивным действием.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны. Номер Государственной регистрации - 10258691.

Несмотря на наличие большой группы веществ, оказывающих положительное влияние на эмоциональную сферу больных, страдающих депрессиями, что проявляется в улучшении общего психического состояния, изыскание новых соединений подобного действия не ослабевает. Это связано с относительно медленным (через 5-10 дней) наступлением терапевтического эффекта ряда препаратов, незначительным снижением интенсивности различных расстройств невротического уровня многих известных препаратов, а также наличием серьезных побочных эффектов (кардиотоксическое действие трициклических антидепрессантов, холинолитическая активность имизина). Кроме того, важным побочным эффектом антидепрессантов является несовместимость с другими лекарственными препаратами некоторыми пищевыми продуктами (1).

Аналогом по строению заявляемого соединения является галантамин (нивалин) - обратимый ингибитор холинэстеразы (2) формулы

Аналогом по свойствам заявляемого соединения является имизин (мелипрамин) формулы

Целью изобретения является поиск новых производных бензазоцина, обладающих стимулирующим действием на центральную нервную систему и имеющих преимущества перед известными аналогами. Поставленная цель достигалась новым 10-метокси-5-метил-6-(1' ,1' -диоксидо-2 -метахлорфенилазо-3 -гидрокси-4' -метокси-бензо [в]тиофен-7' -ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидро- фуро[4,3,2,Q] [3] бензазоцином формулы I, обладающий антидепрессивным действием. Способ получения предлагаемого соединения заключается в азосочетании 10-метокси-6-(4 -метокси-1' ,1' ,3' -триоксо-2 ,3 -дигидробензо-тиенил-7 )-5-метил-3,4,6,7-тетрагидро-5Н-фуро[4,3,2, Q] [3] бензазоцина с диазониевой солью, полученной из m-хлоранилина и NaNO₂ в водном HCl по методике 3

Острая токсичность и антидепрессивное действие соединения изучалась в лаборатории новых лекарственных средств Института химии и отдела биохимии УрО АН СССР. В табл. 1 приведены данные острой токсичности изучаемого соединения и наиболее широко применяемых антидепрессантов.

Из данных табл. 1 видно, что соединение 1 является в 4-7 раз менее токсичным, чем применяемые в медицинской практике антидепрессанты. Вещество 1 относится к 3-ему классу умеренно-опасных веществ.

Антидепрессивную активность предлагаемого соединения изучали на белых беспородных мышах массой 16-18 г. О действии соединения на центральную нервную систему судили по изменению ориентировочных реакций, продолжительности действия снотворных препаратов, апоморфиновой и фенаминовой стереотипии, по времени иммобилизации, по влиянию на эмоциональный статус и агрессивность.

Исследуемое соединение вводили внутрь в дозе 5 мг/кг. Антидепрессивное действие вещества сравнивали с действием мелипрамина, введенного в дозе 10 мг/кг и амитриптилина, введенного в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний приведены в табл. 2-4.

Из данных табл. 2 видно, что соединение 1 не изменяет ориентировочные реакции по горизонтальному тесту, но по числу вертикальных вставаний в 3 раза превышает активность животных контрольной группы, а также мелипрамина и амитриптилина - аналогов по свойствам.

В табл. 3 приведены данные по влиянию нового фуробензазоцина на продолжительность снотворного эффекта барбитуратов (хлоралгидрата и гексенала, и на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии.

Из данных табл. 3 видно, что изучаемое соединение потенциирует действие снотворных препаратов - гексенала в 1,3 раза, хлорадгидрата в 3 раза, что говорит о наличии у него седативного компонента. Эффект соединения на продолжительность действия барбитуратов превышает эффект амитриптилина и мелипрамина. Изучаемое соединение также потенциациирует действие фенамина и апоморфина, что по-видимому связано со стимулированием серотониновых и апоморфиновых рецепторов.

В табл. 4 приведены данные по влиянию соединения 1 на эмоциональный статус животного, агрессивность, определенную методом провокации и электроболевым раздражением (4), и изменение времени иммобилизации по тесту "подвешивание за хвост" (5).

Из данных табл. 4 видно, что изучаемое соединение 1 не изменяет эмоциональный статус животных по сравнению с контролем и известными антидепрессантами, соединение не изменяет время иммобилизации по тесту "подвешивание за хвост", а значит, в отличие от имизина не обладает тимолептическим действием. Дополнительным аргументом в пользу наличия седативного эффекта у заявляемого соединения является в 1,5 раза более низкое напряжение, необходимое для возникновения агрессивной реакции, чем у мелипрамина (имизина).

Таким образом, 10-метокси-5-метил-6-(1,1-диоксидо-2-метахлорфенилазо-3-гидро- кси-4 -метоксибензо [в] тиофен-7-ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидрофуро[4,3,2 Q] [3] бензазоцин - соединение умеренно токсичное, по спектру действия на центральную нервную систему обладает выраженным антидепрессивным действием, сопровождающимся седативным эффектом. Предлагаемое соединение активно при введении его в дозах в 10 раз меньших (от ЛД₅₀) по сравнению с известными антидепрессантами.

П р и м е р 1. Синтез 10-метокси-5-метил-6-(1' ,1' -диоксидо-2' -метахлорфенилазо-3-гидрокси-4' -метоксибензо[в] тиофен-7' -ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидрофуро[4,3,2,Q][3] бензазоцина (1).

К раствору 0,44 г (0,001 моль) 10-метокси-6-(4' -метокси-1' ,1' ,3' -триоксо-2 ,3 -дигидробензо[в]тиенил-7' )-5-метил-3,4,6,7 - -тетрагидро-5Н-фуро[4,3,2, Q] [3] бензазоцина в смеси 10 мл пиридина и 10 мл воды при 5^оС прикапывали 20 мл диазониевой соли (из 10,8 мл HCl, 18 мл воды, 1,1 г мета-хлоранилина, 0,6 г NaNO₂). Через 30 мин температуру подняли до комнатной, реакционную массу проэкстрагировали метилен хлоридом, органический слой промывали водой, рассолом, сушили MgSO₄, упаривали в вакууме водоструйного насоса, остаток кристаллизовали из этилацетата. Получили 0,46 г (80%) вещества (1). Т. пл. 205-208^оС. ИК спектр (ν , см^-1): 720, 780, 1025, 1065, 1080, 1120, 1145, 1210, 1265, 1275, 1295, 1339, 1510, 1580, 1600, 1620, 1670, 3520.

Спектр ПМР (δ , м.д.): 2,45 с (3Н, NMe), 2,85 м (4Н, Н ^4,6,7), 3,50 м (2Н, Н³), 3,94 с (3Н, ОМе), 3,97 с (3Н, ОМе), 6,77 дд (2Н , Н^8,9), 7,05 м (4Н, Ph и 2Н, Н ^5,6), 7,98 с (1Н, Н²).

Найдено, %: С 59,9; Н 4,8; N 7,5; Сl 6,4; S 5,2.

С₂₉Н₂₆ClN₃O₆S.

Вычислено, %: С 60,0; Н 4,5; N 7,1; Cl 6,1; S 5,5.

П р и м е р 2. Влияние предлагаемого соединения на ориентировочные реакции изучали на 28 животных при условии внутрибрюшинного введения. Изучаемое вещество вводили в дозах 5,0 мг/кг, активность соединения сравнивали с активностью мелипрамина и амитриптилина, введенных в дозах 10,0 мг/кг. Описываемое соединение не изменяет ориентировочные реакции по горизонтальному тесту по сравнению с контрольной группой, тогда как амитриптилин и мелипрамин увеличивают их. По вертикальному тесту вещество 1 увеличивает ориентировочные реакции до 16,9 за 1 мин, тогда как в контрольной группе количество вертикальных вставаний составило 5,5, т.е. в 3 раза меньше.

П р и м е р 3. Влияние соединения 1 на действие снотворных препаратов изучено на 56 животных. Гексенал или хлоралгидрат вводили внутрибрюшинно в дозах 75,0 или 300 мг/кг соответственно. Изучаемое соединение вводили внутрь в дозе 5,0 мг/кг. Продолжительность хлоралгидратового сна при введении соединения 1 составляет 280 мин, в 3,5 раза больше, чем в контрольной группе. Продолжительность гексеналового сна при введении заявляемого соединения увеличивается в 1,3 раза по сравнению с контрольной группой.

П р и м е р 4. Влияние пpедлагаемого соединения на серотониновые и - дофаминовые рецепторы изучали по изменению продолжительности фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. Исследования проводили на 48 животных. Апоморфин вводили в дозе 20 мг/кг, фенамин - в дозе 10 мг/кг подкожно через 1 ч после введения соединения 1 внутрь в дозе 5,0 мг/кг. Изучаемое соединение увеличивает продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. Время действия апоморфина при введении вещества 1 составляет 65 мин, фенамина - 155 мин, в контрольной группе - 60 мин и 125 мин соответственно.

П р и м е р 5. Влияние предлагаемого соединения на эмоциональный статус оценивали по уровню эмоционального напряжения при захвате животного рукой (по 3 - бальной шкале). Величина эмоционального напряжения при введении соединения в дозе 5,0 мг/кг составила 1,1 балл, в контрольной группе - 0,96 балла.

П р и м е р 6. Влияние изучаемого соединения на агрессивность животных проводили методом провокации - электроболевого раздражения при пропускании импульсного электрического тока через электродный пол камеры с животными (по 2) (5). В качестве ответа учитывали первые признаки реакции животных на раздражение. При введении соединения 1 агрессивность животных наступала при напряжении 81 В, тогда как в контрольной группе эта величина составляет 57 В.

П р и м е р 7. Влияние заявляемого соединения на иммобилизацию животных изучали по тесту "подвешивание за хвост", по методике (6). При введении вещества в дозе 5,0 мг/кг соединение практически не изменяет время иммобилизации (190 мин - соединение (1) - 192 мин - контроль).

Использование: в медицине, в частности в качестве антидепрессантных веществ. Сущность изобретения: продукт - 10-метокси-5-метил-6- 1′,1′ -диоксидо-2-мета-хлорфенилазо- 3′ -гидрокси-4-метоксибензо[б] тиофен-7-ил)-5н-3,4,6,7-тетрагидрофуро[4, 3, 2, -Q][3]-бензазоцин, БФ C₁₉H₂₆ClN₃O₆ , выход 80% , т.пл. 205-208°С. Реагент 1: (10-метокси-6- 4′ -метокси- 1′, 1′, 3′ -триоксо- 2′, 3′ -дигидробензотиенил 7′ , метил-3, 4, 6, 7-тетрагидро-5н-фуро[4, 3, 2 - Q][3])-бензазоцин). Реагент 2: диазониевая соль, полученная из мета-хлоранилина и нитрита натрия в водном HCl. Условия реакций: азосочетание в смеси пиридина и воды сначала при 5°С, а затем при комнатной температуре. 4 табл.

10-Метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо-2'-метахлорфенилазо-3'-гидрокси- 4'-метоксибензо(b)тиофен-7 -ил)-5H- 3,4,6,7-тетрагидрофуро[4.3.2-Q] (3)бензазоцин формулы

обладающий антидепрессивным действием.