5H- 3,4,6,7- ТЕТРАГИДРО-10- МЕТОКСИ-5-МЕТИЛ-6- (1',1'- ДИОКСИДО-3'- МЕТА- ХЛОРАНИЛИНО-4'- МЕТОКСИ- БЕНЗО [В] ТИОФЕН -7'-ИЛ) -ФУРО[4,3,2-Q] [3]БЕНЗАЗОЦИН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1994 года по МПК C07D491/06 C07D333/66 A61K31/38 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо)-3'- метахлоранилино-4'-метокси-бензо[B] тиофен-7'ил)-фуро-[4.3.2. -Q] [3]-бензазоцину, формулы I
обладающему антидепрессивным действием.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Несмотря на наличие большой группы веществ, оказывающих стимулирующее влияние на центральную нервную систему больных, страдающих депрессиями, изыскание новых соединений, оказывающих положительное влияние на эмоциональную сферу больных, является актуальным. Это связано с медленным развитием терапевтического эффекта известных антидепрессантов (12-5 дней) от начала применения, холиноблокирующей активности ряда препаратов (амитриптилина, имизина, мапротилина), несовместимостью с другими группами лекарственных веществ, прежде всего с психостимуляторами и анальгетиками, а также пищевыми продуктами, вследствие их способности к усиливанию гипертензивного действия биогенных сосудосужающих моноаминов (тирамина, фенилэтиламина) [1].

Аналогом по строению заявляемого соединения является галантамин (нивалин) - обратимый ингибитор холинэстеразы [2], формулы

Известен также 7,8- α -тиолан-4-он-S,S-диоксидо)-6,14-эндоэтено-тетрагидротебаин, формулы
предшественник заявляемого соединения, обладающий анальгезирующей активностью [3].

Аналогом по свойствам заявляемого соединения является амитриптилин, формулы
обладающий антидепрессивной активностью.

Целью изобретения является поиск новых производных бензазоцина, обладающих стимулирующим действием на центральную нервную систему и имеющих преимущества перед известными аналогами. Поставленная цель достигалась новым бензо триффензамещенным фуробензазоцином приведенной формулы I, обладающим антидепрессивным действием. Способ получения предлагаемого соединения заключается в конденсации [4] 10-метокси-6-(4'-метокси 1',1',3'-триоксо-2', 3'-дигидро- бензотиенил-7')-5-метил-3,4,6,7- тетрагидро-5Н-фуро[4.3.2-Q][3]бензазоцина с 3-хлоранилином при кипячении в уксусной кислоте в течение 3 ч. Выход вещества I составляет 77%.

Острая токсичность и антидепрессивное действие соединения I изучались в лаборатории новых лекарственных средств Института химии и отдела биохимии УрО АН СССР. В табл.1 приведены данные острой токсичности изучаемого соединения и наиболее широко применяемых в медицинской практике антидепрессантов.

Из данных табл.1 видно, что соединение I является в 2-4 раза менее токсичным, чем применяемые в медицинской практике антидепрессанты. Вещество I относится к 3-ему классу умеренно опасных веществ.

Антидепрессивную активность предлагаемого соединения изучали на белых беспородных мышах массой 16-18 г. О действии соединения на центральную нервную систему судили по изменению ориентировочных реакций, продолжительности действия снотворных препаратов, апоморфиновой и фенаминовой стереотипии, по времени иммобилизации, по влиянию на эмоциональный статус и агрессивность.

Исследуемое соединение вводили внутрь в дозе 5,0 мг/кг. Антидепрессивное действие вещества сравнивали с действием амитриптилина, введенного в дозе 10,0 мг/кг, и имизина (мелипрамина), введенного в дозе 10,0 мг/кг. Результаты испытаний приведены в табл.2-4.

Из данных табл. 2 видно, что соединение I увеличивает ориентировочные реакции при введении в дозе 5,0 мг/кг. По тесту "залезания на стенку" двигательная активность увеличивается в 3 раза, в 2,5 раза - по числу обследованных отверстий по сравнению с контрольной группой. Соединение I увеличивает двигательную активность животных по сравнению с активностью амитриптилина и мелипрамина, введенных в дозах в 2 раза больших, чем изучаемое соединение.

В табл.3 приведены данные по влиянию нового фуробензазоцина на продолжительность снотворного эффекта барбитуратов (хлоралгидрата и гексенала) и на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии.

Из данных табл.3 видно, что изучаемое соединение потенциирует действие снотворных препаратов - гексенала в 1,3 раза, хлоралгидрата - в 2,2 раза, что говорит о наличии у него седативного эффекта. Эффект соединения, введенного в дозе 5,0 мг/кг (1/200 от ЛД₅₀) аналогичен эффекту амитриптилина, введенного в дозе 10 мг/кг (1/30 от ЛД₅₀).

Бензотиофензамещенный фуробензазоцин (I) блокирует действие фенамина и апоморфина в отличие от антидепрессантов мелипрамина и амитриптилина, которые незначительно влияют на серотониновые рецепторы.

В табл. 4 приведены данные по влиянию соединения I на эмоциональный статус животного, агрессивность, определенную методом провокации и электроболевым раздражением [5] , и по изменению времени иммобилизации по тесту "подвешивание за хвост" [6].

Из данных табл.4 видно, что изучаемое соединение I не изменяет эмоциональный статус животных по сравнению с контролем и известными антидепрессантами. Введение соединения в дозе 5,0 мг/кг приводит к увеличению времени иммобилизации в 1,2 раза по сравнению с контрольной группой и аналогично амитриптилину, введенному в дозе вдвое большей, что может быть приписано тимолептическому эффекту изучаемого соединения. Дополнительным аргументом в пользу седативного действия соединения I является вдвое более высокое напряжение, вызывающее ответную реакцию на электрораздражение, чем у животных контрольной группы. Противотревожная активность соединения I на этой модели аналогична амитриптилину.

Таким образом, 5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6-(1',1'-диоксидо-3'-мета- хлоранилино-4'-метокси-бензо[b]тиофен-7'-ил)-фуро[4,3,2-Q][3] бензазацин - соединение умеренно токсичное, по спектру действия на центральную нервную систему обладает выраженным антидепрессивным действием, сопровождающимся сильным седативным эффектом, аналогичным аминотриптилину. Предлагаемое соединение активно в дозе, в 4 раза меньшей от ЛД₅₀ по сравнению с известными антидепрессантами.

П р и м е р 1. Синтез 5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо- 3'-мета- хлоранилино-4'-метокси-бензо[b] тиофен-7'-ил)-фуро[4,3,2-Q][3] бензазоцина (1). К раствору 0,44 г (0,001 моль) 10-метокси-6-(4'-метокси-1', 1', 3-триоксо-2,3-дигидробензо[b] тиенил- 7')-5-метил-3,4,6,7-тетрагидро-5Н-фуро[4,3,2-Q][3]бен-зазоцина в 30 мл уксусной кислоты добавили 0,14 г (0,0012 моль) m-хлоранилина и реакционную массу кипятили 3 ч. Раствор выпарили на чашке Петри, остаток кристаллизовали из этилацетата, получили 0,42 г (77%) вещества (I). Т.пл.152-156^оС.

ИК-спектр (см^-1) - 1020, 1060, 1110, 1210, 1270, 1295, 1330, 1505, 1580, 1600, 1620, 1670, 3320. Спектр ПМР (δ , м.д.): 2,63 с (NMe), 2,80 м (4Н, Н^4,7), 3,20 д д (1Н,Н⁶), 3,70 м (2Н,Н³), 3,93 с, 3,98 с (СН₃), 6,70 д (2Н,Н^8,9), 7,00 м (6Н,Н^2,4,Н-Ar), 7,33 д.д (2Н,Н^5,6), 7,82 с (1Н,Н²).

Найдено,%: C 63,6; H 5,2; N 4,9; Cl 6,6; S 6,0.

C₂₉H₂₇ClN₂O₅S.

Вычислено,%: C 63,2; H 4,9; N 5,1; Cl 6,4; S 5,8.

П р и м е р 2. Влияние предлагаемого соединения на ориентировочные реакции изучали на 28 животных в условиях внутрибрюшинного введения. Изучаемое соединение вводили в дозе 5,0 мг/кг; активность соединения сравнивали с эффектом мелипрамина и амитриптилина, введенных в дозах 10,0 мг/кг. При введении описываемого соединения двигательная активность животных достоверно возрастает. Количество обследованных отверстий по горизонтальному тесту составляет 28,0, в контрольной группе - 11,1. Число вертикальных вставаний при введении вещества (I) составляет 15,6, в контрольной группе - 5,5, в течение 1 мин.

П р и м е р 3. Влияние соединения I на действие снотворных препаратов изучено на 56 животных. Гексенал или хлоралгидрат вводили внутрь в дозах 75,0 или 300,0 мг/кг. Изучаемое соединение вводили в дозе 5,0 мг/кг. Продолжительность хлоралгидратового сна при введении соединения I составляет 192 мин, в контрольной группе - 87 мин. Продолжительность гексеналового сна составляет 69 мин, в контрольной группе - 52 мин.

П р и м е р 4. Влияние предлагаемого соединения на серотониновые и дофаминовые рецепторы изучали по изменению продолжительности фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. Исследования проводили на 48 животных. Апоморфин вводили в дозе 20 мг/кг, фенамин - 10 мг/кг подкожно, через час после введения вещества I в дозе 5,0 мг/кг. Изучаемое соединение блокирует эффект фенамина и апоморфина. Продолжительность фенаминовой стереотипии составляет 88 мин, в контроле - 124 мин, апоморфиновой - 58 мин, в контрольной группе - 60 мин.

П р и м е р 5. Влияние предлагаемого соединения на эмоциональный статус оценивали по уровню эмоционального напряжения при захвате животного рукой (по 3-бальной шкале). Величина эмоционального напряжения при введении соединения в дозе 5,0 мг/кг составили 1,0 балл, в контрольной группе - 0,96 балла.

П р и м е р 6. Влияние предлагаемого соединения на агрессивность животных изучали методом провокации - электроболевого раздражения при пропускании импульсного электрического тока через электродный пол камеры с животными (по 2) [5]. В качестве ответа учитывали первые признаки реакции животных на раздражение. При введении соединения I животные проявляли признаки агрессивности при напряжении тока 103 В, тогда как в контрольной группе эта величина составляет 57 В.

П р и м е р 7. Влияние заявляемого соединения на иммобилизации животных изучали по тесту "подвешивание за хвост" по методике работы [6]. При введении вещества в дозе 5,0 мг/кг соединение I увеличивает время иммобилизации до 235 мин, в контрольной группе - 129 мин.

Использование: в качестве антидепрессивного средства. Сущность изобретения: продукт-5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6- 1′1′ -диоксидо- 3′ -мета-X-лоранилино- 4′ -метоксибензо[B]тиофен- 7′ -ил)фуро[4,3,2- Q][3] бензазоцин. БФ C₂₉H₂₇ClN₂O₅S , выход 77%, т.пл. 152-156°С. 4 табл.

5H-3,4,6,7-тетрагидро- 10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо-3'-мета-хлоранилино-4'-метокси-бензо [b]тиофен-7'-ил)-фуро-[4,3,2-Q] [3]бензазоцин формулы

обладающий антидепрессивным действием.