СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА γ -ФОРМИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C51/285 C07C59/147 

Изобретение относится к способу получения эфиров альдегидокислот, конкретно метилового эфира γ-формилмасляной кислоты, который используется при синтезе важного медицинского препарата β-биотина.

Известен многостадийный способ получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты из глутаровой кислоты через ее монометиловый эфир, который обрабатывают тионилхлоридом или галоидсодержащим соединением фосфора. В результате получают галоидангидрид монометилового эфира глутаровой кислоты, который восстанавливают на палладиевом катализаторе по Розенмунду до метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Выход и селективность процесса в расчете на исходную глутаровую кислоту составляют 42% [1]
Существенный недостаток известного способа обусловлен малой доступностью исходного сырья глутаровой кислоты из-за отсутствия ее промышленного производства [2] Кроме того, предлагаемый способ является многостадийным и связан с необходимостью использовать также малодоступные вспомогательные реагенты тионилхлорид или галоидсодержащие соединения фосфора.

Наибольший практический интерес представляют методы, основанные на непосредственной этерификации γ-формилмасляной кислоты.

По способу [3] метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты может быть получен действием диазометана на γ-формилмасляную кислоту. Однако, из-за низкой селективности этой реакции [4] и повышенной взрывоопасности диазометана, предлагаемый способ не может быть рекомендован для синтеза даже небольших партий метилового эфираγ -формилмасляной кислоты.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению является способ, согласно которому метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты получают непосредственной этерификацией γ-формилмасляной кислоты метанолом в течение 6 ч в присутствии катализатора и при температуре кипения реакционной смеси [5] В качестве катализатора процесса используют концентрированную серную кислоту. Поскольку реакция этерификации карбоксильной группы γ-формилмасляной кислоты сопровождается частичной ацетализацией ее карбонильной группы, то этот процесс требует проведения дополнительной операции, связанной с разрушением ацеталя метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Для этого продукт реакции этерификации экстрагируют бензолом и затем экстракт обрабатывают 1 н водным раствором серной кислоты в течение 10 мин. После этого целевой продукт опять извлекают из реакционной смеси экстракцией бензолом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют, получают метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с выходом и селективностью, равной 50%
Недостаток способа состоит в том, что в качестве исходного сырья используют малодоступную γ-формилмасляную кислоту, многостадийный синтез которой основан на использовании малонового эфира и акролеина. Выход γ-формилмасляной кислоты при этом не превышает 35% а с учетом выхода при этерификации в 50% получают метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с суммарным выходом 17,5% в расчете на акролеин.

Цель изобретения расширение сырьевой базы, упрощение технологической схемы и повышение селективности процесса.

Цель достигается тем, что в качестве исходного сырья используют глутаровый альдегид, который окисляют перекисью водорода в среде метанола при мольном соотношении глутаровый альдегид:перекись водорода, равном 1:(0,4-1,0).

Отличительными признаками предлагаемого способа является то, что он базируется на использовании нового, ранее не применяемого сырья глутарового альдегида, который окисляют перекисью водорода при мольном соотношении глутаровый альдегид перекись водорода, равном 1:(0,4-1,0). В результате получают метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с селективностью, равной 60-84% (см. таблицу). Глутаровый альдегид выпускается отечественной промышленностью в виде его 25% -ного водного раствора в количестве 2000 т/год. Продуктом многотоннажного производства являются также водные растворы перекиси водорода. Подобно тому, как это описано в прототипе, процесс получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты по предлагаемому способу ведут в среде метанола, в присутствии катализатора и при температуре кипения реакционной смеси (72-75^оС). При этом в качестве катализатора, наряду с концентрированной серной кислотой, применяемой в прототипе, могут быть использованы двуокись селена, концентрированная ортофосфорная кислота, а также катионит в Н-форме (см. таблицу, примеры 1, 8, 10-13).

Выделение и очистку целевого продукта ведут в условиях известного способа. При этом глутаровый альдегид, не вступивший в реакцию, возвращают на приготовление исходной реакционной смеси (см. пример 1). В качестве побочных продуктов, установленных методами газожидкостной хроматографии и ЯМР-спекроскопии, в основном образуются глутаровая кислота и ее метиловые эфиры, которые могут найти самостоятельное применение [2] Таким образом, предлагаемый способ по своим возможностям более полного использования исходного сырья заметно превосходит известный способ получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты.

Синтез метилового эфира γ-формилмасляной кислоты ведут при мольном соотношении глутаровый альдегид перекись водорода, равном 1:(0,4-1,0). Найденное соотношение является оптимальным для данного процесса. Изменение этого соотношения в сторону увеличения содержания перекиси водорода резко снижает селективность и выход целевого продукта (см. примеры 1, 3, 14). Уменьшение этого соотношения по перекиси водорода в противоположную сторону с одной стороны увеличивает селективность процесса, с другой заметно снижает выход целевого продукта (см. примеры 1, 15). При этом, как видно из сравнения примеров 1, 4, 15, выход целевого продукта падает быстрее, чем растет селективность процесса. В этой связи проведение процесса при более низком содержании перекиси водорода, по сравнению с найденным соотношением, было признано нецелесообразным.

Для разработанного процесса перекись водорода является наиболее эффективным окислителем. Использование в качестве окислителей кислорода или воздуха без и в присутствии катализатора приводит к трудноразделимой смеси, содержащей менее 5% целевого продукта (по данным газожидкостной хроматографии). Применение другого доступного окислителя концентрированной азотной кислоты позволяет получать метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты с селективностью лишь на уровне 10-25% (см. примеры 19,20).

В условиях предлагаемого способа перекись водорода применяют в виде ее товарного продукта, содержащего 26-30% Н₂О₂. При этом могут быть использованы и более концентрированные растворы перекиси водорода (см. примеры 1 и 2). Применение разбавленных растворов перекиси водорода является нецелесообразным из-за снижения выхода и селективности процесса по целевому продукту (см. пример 18). Во всех случаях процесс получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты ведут до полного разрушения перекиси водорода (проба с 50%-ным водным раствором иодистого калия дает отрицательный результат). В результате проведенных исследований, установлено, что предварительная выдержка исходной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10-12 ч после добавления к ней перекиси водорода позволяет несколько увеличить выход целевого продукта (ср. примеры 1 и 7, 8 и 9) и одновременно заметно уменьшить время необходимое для полного разрушения Н₂О₂ при последующем кипячении этой реакционной смеси.

Сущность предлагаемого способа получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты иллюстрируют следующие примеры.

П р и м е р 1. 49 г (0,5 моля) свежеперегнанного глутарового альдегида прибавляют при перемешивании к 250 мл безводного метанола. К полученному раствору при перемешивании и температуре не превышающей 30^оС добавляют смесь, содержащую 26 мл 30%-ной перекиси водорода (0,30 моля) и 8 мл концентрированной Н₂SO₄, и выдерживают 12 ч при комнатной температуре (соотношение моль. глутаровый альдегид перекись водорода 1 0,6). Затем температуру повышают и реакционную массу нагревают при температуре кипения 73-75^оС в течение 10 ч до полного разрушения перекиси водорода (проба с 50%-ным водным раствором КI дает отрицательный результат). Охлажденную реакционную смесь выливают в 200 мл воды и подвергают экстракции бензолом (4 раза по 70 мл). Растворитель отгоняют и к остатку прибавляют 100 мл 1 н серной кислоты для разрушения ацеталей, перемешивают 10 мин и экстрагируют бензолом (4 раза по 70 мл). Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют на ректификационной колонке под вакуумом и отбирают фракцию с температурой кипения 82-84^оС при 7 мм рт.ст. Получают 22,3 г метилового эфира γ-формилмасляной кислоты. Продукт идентифицирован методами газожидкостной хроматографии и ЯМР-спектроскопии путем сравнения с эталонным образцом, показатель преломления n²⁰ 1,4252. 2,4-Динитрофенилгидразон, т.пл. 106-107^оС. Предгон, отобранный при 65-75^оС и остаточном давлении 7 мм рт.ст. содержащий 12,5 г непрореагировавшего глутарового альдегида, возвращают на приготовление исходной реакционной смеси. Выход целевого продукта на загруженный глутаровый альдегид составляет 35% а на прореагировавший грутаровый альдегид (селективность процесса) 60%
П р и м е р 19 (сравнительный). То же, что и в примере 1, но окисление ведут 45,44 г концентрированной азотной кислоты (удельный вес 1,42), содержащей 0,2 г NaNO₂ при температуре, не превышающей 35^оС. Выход целевого продукта 15% селективность 25%
П р и м е р 20 (сравнительный). То же, что и в примере 19, но окисление ведут 63,90 г концентрированной азотной кислоты, содержащей 0,2 г NaNO₂. Выход и селективность составляет 10%
Остальные примеры, в которых сохранены та же последовательность операций и те же загрузки глутарового альдегида и метанола, что и в примере 1, приведены в таблице.

Анализ примеров, приведенных в таблице, показывает, что наиболее высокий выход метилового эфира γ-формилмасляной кислоты на загруженный глутаровый альдегид (35-37%) получается при использовании в качестве катализатора концентрированной серной кислоты (сравнить примеры 1 и 2 с остальными), а наибольшая селективность процесса (75-84%) достигается при использовании в качестве катализатора концентрированной ортофосфорной кислоты (см. примеры 8 и 9).

Таким образом, предлагаемый способ получения метилового эфира γ-формилмасляной кислоты обладает следующими основными достоинствами.

Способ основан на использовании доступного отечественного сырья; процесс характеризуется высокой селективностью по целевому продукту и осуществляется в одну химическую стадию, образующийся в качестве побочного продукта диметилглутарат находит самостоятельное применение. Таким образом, все образующиеся продукты метиловый эфир γ-формилмасляной кислоты, диметилглутарат и глутаровый альдегид используются по назначению.

Сущность изобретения: продукт метиловый эфир формилмасляной кислоты. БФ C₅H₈O₃ т. кип. 82 84°С при 7 мм рт. ст. Реагент 1 глутаровый альдегид. Реагент 2: перекись водорода. Условия реакции: в среде метанолоа, в присутствии кислотного катализатора, при молярном соотношении альдегид: перекись 1 (0,4 10), соответственно, и полученную реакционную массу перед кипячением выдерживают при комнатной температуре 12 ч. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА γ -ФОРМИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ в среде метанола в присутствии кислотного катализатора и при температуре кипения реакционной смеси, включающий выделение и очистку целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве исходного сырья используют глутаровый альдегид, который окисляют перекисью водорода при молярном соотношении глутаровый альдегид: перекись водорода, равном 1 0,4 1,0, и полученную реакционную массу перед кипячением выдерживают при комнатной температуре в течение 10 12 ч.