АНТИАГРЕГАЦИОННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1995 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к биологически активным средствам, обладающим антиагрегационным действием, которые могут найти применение в кардиологии, неврологии, хирургии и гематологии.

Антиагрегационные препараты предназначены для предупреждения и лечения тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, коронарной и церебральной ишемии, в сердечно-сосудистой хирургии, трансплантологии, для коррекции нарушений микроциркуляции и др.

Известен ряд веществ, оказывающих ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, например нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, индометацин и др.), антиагрегационный эффект которых связан с ингибированием фермента циклооксигеназы, что предотвращает метаболизм арахидоновой кислоты до тромбоксана А₂, одного из активаторов агрегации тромбоцитов. Однако, эти широкоприменяемые препараты обладают рядом недостатков: они ингибируют только один из возможных путей агрегации тромбоцитов (так называемый, арахидонатный путь), ингибируют синтез простациклина сосудистой стенкой, т.е. снижают антиагрегационное и антитромботическое действие сосудистой стенки, могут поражать слизистые оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Антиагрегационным действием обладает ряд простагландинов (простациклин-PGI₂, PGE₁, 6-кето-PGE₂, 6-кето-PGF_2α), их эффект опосредован увеличением цитоплазматической концентрации цАМФ за счет активации аденилатциклазы. Недостатком препаратов простагландинов является высокая скорость их инактивации в организме, что ограничивает их использование в клинической практике.

Известен также антиагрегант дипиридамол (курантил), который тоже увеличивает цитоплазматическую концентрацию цАМФ, но другим путем ингибированием фермента разрушающего цАМФ фосфодиэстеразы. Недостатком этого препарата является неблагоприятное действие на пораженные участки сосудистой системы, в частности проявление синдрома "обкрадывания" при внутривенном введении препарата.

Известны производные 1,4-нафтохинона, обладающие выраженной антиагрегационной активностью. Эффект подобных препаратов существенно зависит от действующей концентрации, например метильные производные 1,4-нафтохинона (витамины группы К) обладают коагуляционным действием в дозе, не превышающей 30 мг. Превышение этой дозы вызывает смену эффекта препарата на противоположный, т.е. может привести к развитию тяжелых геморрагических явлений. Кроме того, отмечается, что введение этих препаратов до агрегации снижает агрегационную способность тромбоцитов практически до нуля, что не может быть положительным эффектом.

Перечисленные недостатки затрудняют использование производных 1,4-нафтохинона в качестве антиагрегационных препаратов и создают большие затруднения в дозировании лекарственного средства. Таким образом, известные вещества, используемые в антиагрегационной терапии, либо ингибируют не все возможные пути агрегации тромбоцитов, либо обладают отрицательными побочными действиями.

Целью изобретения является повышение эффективности антиагрегационного действия и обеспечение сочетанного антиагрегационного и антиаритмического эффекта.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве средства, проявляющего антиагрегационную активность, применяют натриевую соль окисленного крахмала, содержащего 10 25 мас. карбоксильных групп, формулы

где n 100 + 300 (n/3 ≅ m ≅ n)
Известно применение натриевой соли окисленного крахмала в качестве антиаритмического средства. В качестве антиагрегантного средства данное соединение не использовалось.

Эффективность антиагрегационного действия предлагаемого средства была проведена in vitro в эксперименте на обогащенной тромбоцитами плазме (ОТП) крови здоровых доноров.

П р и м е р 1. 0,1 мл 1,8%-ного раствора натриевой соли окисленного крахмала с содержанием карбоксильных групп 22 мас. добавляют к 1,6 мл разбавленной суспензии тромбоцитов (0,6 мл ОТП + 1,0 мл раствора следующего состава, г/л: NaCl 8,2; KCl 0,3; ТРИС 1,21; рН 7,8). После 2 мин инкубации при 37^оС добавляют 0,1 мл 18 мкМ раствора аденозиндифосфорной кислоты (АДФ). Регистрацию агрегации проводят методом Born на анализаторе агрегации тромбоцитов БИАН АТ 1 (n 140, m 120).

Ингибирование скорости агрегации тромбоцитов составляет 7,77%
П р и м е р 2. 0,1 мл 9%-ного раствора натриевой соли окисленного крахмала с содержанием карбоксильных групп 22 мас. Дальнейшие условия аналогичны примеру 1 (n 100, m 100).

Ингибирование скорости агрегации 47,53%
П р и м е р 3. 0,1 мл 9%-ного раствора натриевой соли окисленного крахмала с содержанием карбоксильных групп 10 мас. Дальнейшие условия аналогичны примеру 1 (n 300, m 140).

Ингибирование скорости агрегации 23,74%
П р и м е р 4. 0,1 мл 9%-ного раствора натриевой соли окисленного крахмала с содержанием карбоксильных групп 25 мас. Дальнейшие условия аналогичны примеру 1 (n 100, m 100).

Ингибирование скорости агрегации 51,61%
П р и м е р 5. 0,1 мл 18%-ного раствора натриевой соли окисленного крахмала с содержанием карбоксильных групп 22 мас. Дальнейшие условия аналогичны примеру 1 (n 140, m 120).

Ингибирование скорости агрегации 65,73%
Дальнейшее увеличение концентрации раствора натриевой соли окисленного крахмала не приводит к увеличению ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Таким образом, натриевая соль окисленного крахмала, не обладая токсичными свойствами оказывает сильное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Причем, даже повышение концентрации препарата до значений, в несколько раз превышающих терапевтическую дозу, не вызывает опасного снижения агрегационной способности тромбоцитов.

В опытах in vitro было проведено сравнительное изучение эффективности ингибирующего действия натриевой соли окисленного крахмала с аналогичным действием известных средств: аспирина и курантила, наиболее часто используемых в практической медицине для антиагрегационной терапии.

Из приведенных в таблице данных следует, что натриевая соль окисленного крахмала ингибирует скорость и амплитуду агрегации в 3 раза сильнее, чем известные препараты.

Эффективность антиагрегационного действия натриевой соли окисленного крахмала была оценена также в опытах in vivo. Установлено, что при внутривенном введении кроликам натриевая соли окисленного крахмала в дозе 300 мг/кг, значительно снижаются показатели агрегации по сравнению с контрольной группой, скорость и амплитуда агрегации в контроле составляют: 1,024 ± 0,184% /с и 38,98 ± 7,08% а в опыте 0,201 ± 0,048%/с и 9,79 ± 1,42% соответственно, т.е. уменьшаются в 5 и 3,9 раза.

Применение известной натриевой соли окисленного крахмала в качестве антиагрегационного средства стало возможным благодаря обнаруженной способности данного соединения ингибировать процесс агрегации тромбоцитов.

Антиагрегационное действие натриевой соли окисленного крахмала сочетается с антиаритмическим эффектом, что особенно важно в терапии ишемической болезни сердца, нередко сопровождающейся сердечными аритмиями на фоне повышенной агрегационной способности тромбоцитов.

Изобретение относится к медицине и касается антиагрегационного средства. Цель повышение антиагрегационного действия. Вещество, представляющее собой натриевую соль окисленного крахмала с содержанием 10-25 мас. карбоксильных групп, предлагают в качестве антиагрегационного средства. 1 табл.

Применение натриевой соли окисленного крахмала с содержанием 10 25 мас. карбоксильных групп формулы

где n 100 300 (n/3 ≅ m ≅ n),
в качестве средства, проявляющего антиагрегационную активность.