Средство,обладающее антиагрега-циОННОй АКТиВНОСТью Советский патент 1981 года по МПК A61K31/122 A61P7/02 

(54) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к химико)армацевтической промьаишенности, h именно к средствам обладающим антиагрегационной активностью.

Известна ацетилсалициловая кислота ).

Недостатком ацетилсалициловой кислоты является ее недостаточная растворимость в воде, ввиду чего она не может быть введена в кровь в достаточных концентрациях, и . следовательно, для достижения присущего этому веществу эффекта необходимо длительное время.

Известны также препараты декатранаГ23.

Однако они нередко противопоказаны больным, а их антиагрЁгационный эффект незначителен.

Известны производные 1,4-нафтохинона как электронно-акцепторные вещества t3 Цель изобретения - расширение ассортимента средств, обладающих антиагрегационной активностью.

Поставленная цель достигается применением в качестве антиагрегационного средства производных 1,4-нафтохинона общей формулы

где тг,-се; ,CH,iCOONa U1

10

(2)

R ce; ,

15

-COONa (.1)1

,-, Ci.j-CHj NH- CH,

нее (4)

T3,j NH-CH,CH,jN.

CH,

Производные 1,4-нафтохинона приведенной являются биологически активными веществс1ми, обладающими высокой антиагрегационной активностью в опытах in vitro и in vivo и низкой токсичностью. Эти вещества по своей активности превосходят антиагрегационное деиствие реополиглюкина и хорошо растворимы в воде, что очень важно при их практическом использовании. Антиагрегационная активность веществ изучена в опытах in vitro с богатой тромбоцитами плазмой человека. Исследуемые соединения вносят в кювету с плазмой в дозе 0,2 мл водного раствора, содержащего 10 мг вещества в 1 мл, перед добавлением стимулирующего агрегацию агента (эффект предупреждения агрегации тромбоцитов) или на второй минуте после начала агрегации (для выявления дезагрегирующих свойств). В опытах in v i vo исследования проводят на модели повышенной агре гации тромбоцитов у собак, которую вызывают массивным кровопропускание (4% к весу тела). Регистрируют динамику агрегации тромбоцитов до кр вопотери, после кровопотери, через 15 и 60 мин после внутривенного введения препарата в дозе 20 мг/кг растворенного в 5 мл 0,9%-ного рас вора хлористого натрия. Контролем служат аналогичные пыты с введением того же объема 0,9%-ного раст вора хлористого натрия. Пример 1.В опытах in vit все исследуемые соединения (1-4) добавленные к богатой тромбоцитами плазме через 2 мин после начала аг регации, стимулированной АДФ, снижают почти вдвое интенсивность образования агрегатов. Это проявляется и при сравнении показателей за период между 2-й и б-й, а также 2-й и 10-й минутами реакции. Реополиклюкин в этих же условиях не снижает агрегационную активност тромбоцитов. В табл.1 приведены результаты АД агрегации тромбоцитов. Пример 2. При введении пр паратов до начала процесса агрегации и АДФ и адреналин практически утрачивают способность стимулирова агрегацию нормальных тромбоцитов. Реополиглюкин, добавленный до внес ния в плазму стимулирующих агрегацию средств, лишь незначительно снижает интенсивность АДФ-агрегации и совершенно не изменяет адреналин-агрегацию тромбоцитов. В табл.2 представлены результат агрегации тромбоцитов. Пример 3. При исследовани влияния соединения 1 в опытах на собаках с повышенной агрегацией тромбоцитов, индуцированной массив ной кровопотерей, установлено, что этот препарат значительно тормозит процесс агрегациитромбоцитов in vivo уже через 15 мин nocj e-внутривенного введения (р.0,03). Это определяет сохранение уровня тромбоцитов у животных после массивной экспериментальной кровопотери. В табл.3 представлено количество тромбоцитов и индекс агрегации у собак после кровопотери и .введения растворов NaCl и соединения Л. П р и м е р 4. Установлено неодинаковое действие исследованных соединений на процесс свертывания крови в опытах in vitru. Соединения 3 и 4 снижают гёмокоагуляционный потенциал, но 4 ускоряет формирование фибринового сгутска, хотя эластично- . сть последнего оказывается сниженной. Соединение 3 не влияет на первые две фазы гемостаза, но вследствие замедления процесса полимеризации фибрина, снижает максимальную эластичность сгустка и общий индекс коагуляции. Соединение 2 ускоряет процесс тромбопластинообразования, а соединение 1 практически не влияет на процесс свертывания крови. В табл. 4 представлены данные тромбоэластографии (ТЭГ) цитратной крови здоровых людей при добавлении исследуемых соединений (5:1). Использованный в качестве контроля реополиглюкин приводит к резко(му замедлению I и II фаз гемостаза, уменьшению эластичности фибринового сгустка и общего индекса коагуляции. Следовательно, РПГ обладает выраженным гипокоагуляционным действием, замедляя процесс тромбопластинообразования и формирования фибринового сгустка. Аналогичные, результаты получены при исследовании действия соединения 1 на показатели тромбоэластограммы в опытах in vivo у собак с массивной кровопотерей (табл.5) Как видно из таблиц, соединения 1-4 обладают значительным дезагрегационным действием на тромбоциты в разных моделях in vitro и in vivo, намного превосходящим эффективность реаполиглюкина. Эта эффективность сочетается с одновременным отсутствием действия на свертываемость крови. Применение предложенного средства позволит расширить ассортимент средств, обладающих антиагрегационной активность.

Таблица 1 М 209,31 151,20 106,49 0,9%-ный раствор ±т 31,37 33,27 37,59 Соединение 1 (20 мг в М 362,56 145,23 230,01 5 МП физиоло92,93 52,44 122,85 гического раствора)

Таблица 3 57,74 7,9 12,7 16,3 12,3 7,29 1,58 4,56 4,77 2,6 82,85 6,32 11,7 5,6 6,3 15,50 1,532,11 1,85 2,39

го

N

(н К

PJ

1

X

I -

ОР о

о о z

о

X

х

о

S

оI

Шгб

(О

SId

н« g

ио R

Sе 0)

нн

л)Ш

ья

и

S R 0)

н а 1н

ss

о

с

о

ID

о m н

а

1

т

«5 О

ю о а с

X 0)

X

п я) а о

о

ц

к

S

яS R Я

а а

л н о о х о.

0)

п о н о 1Л

о о

«о

V

Ц 04

(U S X

л

0) S

S

л

а 3,24 4,08 44,6 26,2 3,72 ный М раствор ,4т 0,41 0,59 4,81 2,41 1,10 NaCl М 3,12 2,34 62,0 38,8 2,22 Соедине0,66 0,76 7,52 3,71 0,52 ние 1 it m Формула изобретения Применение 1,4-Нафтохинона общей формулы о где. тг се, ,CH2COONoi ,, тг, N-oH cHjCooH CO-CHj i-COONCx T2, CHj, TJ., г-й тэ к,ы л, 1,,-п //v3 P, Ce,-R,, NH-CH,CH2. (4)

Таблица 5 ( i ) 3 , „ (Ъ) 3,32 49,0. 30,0 2,22 4,02 46,6 29,4 0,94 7,01 5,26 0,24 0,71 5,21 4,31 2,40 62,4 42,0 3,22 4,8 53,0 32,0 0,69 6,21 5,76 0,78 2,17 5,06 6,3 в качестве средства, обладающего антиагрегационной активностью. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.И.В. Куйбышева. Функциональные свойства тромбоцитов в норме и при патологических состояниях,. Обнинск, 1975, 44. 2.Л.П. Свиридкина. Влияние реополиглюкина на гемокоагуляцию при гемодинамии. Проблемы гематологии, 10, 1978, 46-52. 3.Дрегерис Я.Я., Лиепиня И.Я., Фрейманис Я.Ф. Синтез 1,4-нафтохинона. Известия АН Латвийской ССР, ер.хим., № 4, 1977, с. 460-464. еп.хим.. №4. . п. 4fin-4fi4