СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-ФЕНИЛ-N-МЕТОКСИАЦЕТИЛ-D,L-АЛАНИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 1995 года по МПК C07C235/16 

Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения метилового эфира N-фенил-N-метоксиацетил-Д, L-аланина или его алкильных производных.

Известны представителем производных метилового эфира N-фенил-N-метоксиацетил-Д, L-аланина является метиловый эфир N-(2,6-диметилфенил)-N-метоксиацетил-Д, L-аланина (торговое название металаксил), представляющий собой систематический фунгицид, полученный фирмой ЦИБА-ГЕЙГИ в 1973 году.

По способу в соответствии с патентом ФРГ N 2515091 2,6-диметиланилин подвергают взаимодействию с метиловым эфиром ДL-α-бромпропионовой кислоты в присутствии гидрокарбоната натрия. В результате этой реакции образуется метиловый эфир N(2,6-диметилфенил)-ДL-аланина, который затем подвергают ацилированию метоксиацетилхлоридом и таким образом получают целевой продукт металаксил.

При осуществлении вышеуказанного способа реакцию ацилирования проводят после стадии алкилирования. Ацилирование стерически затрудненных вторичных аминов протекает с меньшей скоростью, чем ацилирование первичных аминов, хлорангидрид кислоты приходится брать в большом избытке, и целевой продукт получается с умеренным выходом.

Изобретение относится к способу получения производных метилового эфира N-фенил-N-метоксиацетил-ДL-аланина общей формулы
(I) где R означает водород или алкил С₁-С₄, исходя из соответствующего анилина с использованием реакции алкилирования метиловым эфиром галоидпропионовой кислоты при 110-140^оС в присутствии конденсирующего агента, выбранного из неорганических оснований, и реакции ацилирования с использованием метоксиуксусной кислоты.

Способ по изобретению отличается тем, что соответствующий анилин подвергают вначале ацилированию смесью метоксиуксусной кислоты, которая берется в избытке 5-20% и треххлористого фосфора в среде растворителя, после чего образующееся производное N-метоксиацетиланилина общей формулы
(II) в которой R имеет вышеуказанное определение, непосредственно или после выделения подвергают алкилированию 1,2-2,0-ух кратным избытком метилового эфира галоидпропионовой кислоты в присутствии щелочного металла, алкоголята, амида щелочного металла или комплексного гидрида металла.

Предлагаемый способ основан на том факте, что ароматические амины целесообразнее сначала подвергать ацилированию и лишь затем алкилированию. В этом случае вышеописанный процесс протекает более гладко, чем при известных способах, по которым вначале проводят алкилирование, а затем ацилирование.

Ацилирование протекает легче, поскольку первичная аминогруппа может быть ацилирована легче, чем стерически затрудненный вторичный амин. Реакция алкилирования в этом случае протекает со значительно более высокой скоростью, так как механизм ее совершенно иной. Было установлено, что кислый атом водорода, связанный с атомом азота метоксиацетанилида, замещенного в 2-, 4- и/или 6-положении, может быть замещен атомом щелочного металла. Это замещение может быть осуществлено путем взаимодействия с щелочными металлами, алкоголятами, амидами щелочных металлов или комплексными гидридами металлов. Образующиеся в результате такого взаимодействия солеподобные соединения легко реагируют с алкилгалогенидами, например метиловым эфиром ДL-α-бромпропионовой кислоты.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет следующие преимущества.

Ацилирование анилина, замещенного в ароматическом ядре, осуществляется с помощью смеси метоксиуксусной кислоты и треххлористого фосфора.

В этом случае метоксиацетилхлорид, реагирующий с анилином, образуется in situ, благодаря чему на одну стадию, а именно получение метоксиацетилхлорида, становится меньше. Ацилирование метоксиуксусной кислоты треххлористым фосфором осуществлено впервые. Указанное ацилирование проводят в среде растворителя. Предпочтительно используют ароматические растворители, такие как толуол, хлорбензол или ксилол. Ацилирование протекает в течение 0,5-1,0 ч.

В качестве алкилирующего агента используют алкилгалогениды, предпочтительно эфиры галогенкарбоновых кислот, например метиловый эфир ДL-α-бромпpопионовой кислоты. Температура реакции может варьироваться в пределах от 100 до 140^оС, предпочтительно от 115 до 125^оС. В том случае, если алкилирование проводится в присутствии алкоголята щелочного металла, выделяющийся свободный спирт можно удалять, предпочтительно непрерывно, из реакционной смеси.

При осуществлении предлагаемого способа, по которому алкилирование проводится после ацилирования, добавление реагентов требует 1 ч, на завершение реакции требуется еще 30 мин, реакция при этом протекает полностью и целевой продукт может быть получен с выходом 90% Метиловый эфир ДL-α-бромпpопионовой кислоты берется лишь с двукратным избытком.

Способ по изобретению по сравнению с известными имеет следующие преимущества.

1. Предложен новый способ синтеза производных метилового эфира N-фенил-N-метоксиацетил-ДL-аланина, например известного фунгицида "металаксила", по которому первичные ароматические амины вначале ацилируют, а затем алкилируют. Оба эти процесса протекают с более высокой скоростью и более высоким выходом, чем в том случае, когда вначале проводят алкилирование, а уже затем ацилирование. Ацилирование протекает легче, поскольку первичные амины ацилируются легче, чем вторичные. Алкилирование также протекает легче, поскольку взаимодействию с алкилгалогенидом по предлагаемому способу подвергается натриевая соль ацилированного амина.

2. Для ацилирования вместо метоксиацетилхлорида используется смесь метоксиуксусной кислоты и треххлористого фосфора, благодаря чему отпадает необходимость в получении, выделении и регенерации метоксиацетилхлорида.

3. При проведении ацилирования по предлагаемому способу ацилирующий агент берется в избытке 10% тогда как по известному уровню техники, когда используется метоксиацетилхлорид, для достижения достаточно высокого выхода, последний необходимо брать с 10-кратным избытком.

4. По известному уровню техники метиловый эфир ДL-α-бромпропионовой кислоты берется с трехкратным избытком. По предлагаемому способу алкилирующий агент берется лишь с 2-кратным избытком, а продолжительность реакции составляет 90 мин по сравнению с 18 ч в случае известного способа. При этом выход целевого продукта на 10% выше.

5. По предлагаемому способу и ацилирование, и алкилирование можно осуществлять без выделения образующихся промежуточных соединений. Более того, проведение процесса таким образом даже более предпочтительно. Этот момент также является существенным отличием предлагаемого способа, поскольку в случае известных способов промежуточные соединения должны быть выделены и очищены.

6. Предлагаемый способ является благоприятным с точки зрения охраны окружающей среды от загрязнений. При его осуществлении в качестве побочных продуктов образуются только полифосфорная кислота и бромид натрия, которые с успехом могут использоваться в других процессах, поскольку они содержат лишь очень незначительное количество примесей. Количества маточного ксилольного раствора, образующегося в конце процесса, очень незначительны, и он может быть сожжен. При осуществлении данного способа не образуется сточных вод.

П р и м е р 1. Получение N-метоксиацетил-2,6-диметиланилина. В колбу емкостью 1 дм³, снабженную мешалкой, капельной воронкой, термометром и обратным холодильником, загружают 500 см³ толуола, 121,9 г (1,0 М) 2,6-диметиланилина и 99,0 г (1,1 М) метоксиуксусной кислоты, затем в течение 1 ч при перемешивании добавляют по каплям 50,6 г (0,37 М) треххлористого фосфора, растворенного в 100 см³ толуола, и кипятят смесь в течение 90 мин с обратным холодильником, отводя из нее газообразный хлористый водород. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и промывают водой. Толуол отгоняют, а следы растворителя удаляют в вакууме. В качестве остатка получают желтоватый кристаллический продукт. Т.пл. 64^оС. Выход 183 г (94,6%).

П р и м е р 2. Получение N-(2,6-диметилфенил)-N-(метоксиацетил)-ДL-аланина.

В колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, наклонным холодильником, термометром и загрузочной воронкой, добавляют 9,66 г (0,05 М) N-метоксиацетил-2,6-диметиланилина, полученного в соответствии с примером 1, 60 см³ ксилола и 16,7 г (0,1 М) метилового эфира ДL-α-бромпропионовой кислоты. Смесь нагревают до 120^оС и добавляют к ней по каплям в течение 1 ч 20 см³ 30% -ного метилата натрия, отгоняя при этом непрерывно метанол. Температура смеси не должна быть ниже 110^оС. Реакционную смесь затем перемешивают в течение еще 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 100 см³ воды, разделяют фазы и трижды проводят экстракцию из водной фазы ксилолом, порциями по 20 см³. Ксилольные фракции объединяют, высушивают над сульфатом натрия и отгоняют ксилол. Охлажденный осадок отверждается с образованием кристаллического вещества. Т.пл. 73,5^оС. Выход 12,5-13,0 г (89,5-93,0%).

П р и м е р 3. Получение метилового эфира N-(2,6-диметилфенил)-N-(метоксиацетил)-ДL-аланина из 2,6-диметиланилина, без выделения промежуточного соединения. 6,06 г (0,05 М) 2,6-диметиланилина и 4,95 г (0,055 М) метоксиуксусной кислоты растворяют в 30 см³ ксилола и к полученному раствору добавляют по каплям при перемешивании 2,6 г (0,019 М) треххлористого фосфора, растворенного в 10 см³ ксилола. По окончании добавления смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. Ксилольный раствор отделяют от полифосфорной кислоты и добавляют к нему 16,7 г (0,01 М) метилового эфира ДL-α-бромпропионовой кислоты. С колбой соединяют наклонный холодильник, смонтированный вместе с обратным холодильником. Смесь нагревают до 120^оС и добавляют к ней в течение 1 ч по каплям 20 см³ 30%-ного (об.) раствора метилата натрия, непрерывно отгоняя из реакционной смеси метанол. Температура реакционной смеси при этом не должна быть ниже 110^оС. После этого реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Образующийся в процессе бромид натрия отфильтровывают и дважды промывают ксилолом, порциями по 10 см³. Объединенные ксилольные растворы упаривают до объема 20 см³ и охлаждают остаток до 0^оС. Выпадающие кристаллы целевого продукта отфильтровывают. Т.пл. 73-74^оС. Выход 13,0 г (93,0%).

Дополнительное количество продукта может быть получено из маточного раствора.

П р и м е р 4. Получение N-метоксиацетил-2,4,6-триметиланилина. Процесс проводят таким же образом, как это описано в примере 1, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 2,4,6-триметиланилин. Т.пл. 88-89^оС. Выход 188,85 г (92,0%).

П р и м е р 5. Получение метилового эфира N-(2,4,6-триметилфенил)-N-метоксиацетил-ДL-аланина. Процесс проводят таким же образом, как это описано в примере 2, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 10,26 г N-метоксиацетил-2,4,6-триметиланилина. В качестве целевого продукта получают вязкую маслянистую жидкость. Выход 12,9 г (88,0%).

П р и м е р 6. Получение метилового эфира N-(2-этилфенил)-N-метоксиацетил-ДL-аланина. Процесс проводят таким же образом, как это описано в примере 3, с той разницей, что вместо 2,6-диметиланилина используют 2-этиланилин.

Полученный целевой продукт представляет собой вязкую маслянистую жидкость. Выход 13,3 г (94,5%).

П р и м е р 7. Получение метилового эфира N-(4-изопропилфенил)-N-метоксиацетил-ДL-аланина. Процесс проводят таким же образом, как это описано в примере 3, с той разницей, что в качестве исходного материала вместо 2,6-диметиланилина используют 4-изопропиланилин.

Полученный целевой продукт предcтавляет cобой вязкую маcляниcтую жидкоcть.

Выход 13,35 г (91,0).

Сущность изобретения: продукт - метиловый эфир N-фенил-N-метоксиацетил-D, L-аланин или его алкильные производные формулы RC₆H₄N[CH(CH₃)COOCH₃]C(=O)CH₂OCH₃. Реагент 1: анилин или его алкильное производное. Реагент 2: смесь метоксиуксусной кислоты, взятая в избытке 5-20% и треххлористого фосфора. Условия реакции: в среде растворителя, после полученное производное N-метоксиацентиланилин RC₆H₄NH(C=O)CH₂OCH₃ непосредственно в реакционной массе или после выделения из нее подвергают алкилированию при 110-140°С, используя 1,2 - 2-кратный избыток метилового эфира галоидпропионовой кислоты и органическое основание, выбранное из группы: щелочной металл, алкоголят щелочного металла, амид щелочного металла, комплексный гидрид металла.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА N-ФЕНИЛ-N-МЕТОКСИАЦЕТИЛ-D,L-АЛАНИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы

где R водород или С₁ С₄-алкил,
исходя из соответствующего анилина, с использованием реакции алкилирования метиловым эфиром галоидпропионовой кислоты при 110 140^oС в присутствии конденсирующего агента, выбранного из неорганических оснований, и реакции ацилирования с использованием метоксиуксусной кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, соответствующий анилин подвергают вначале ацилированию смесью метоксиуксусной кислоты, взятой в избытке 5 20% и треххлористого фосфора в среде растворителя, после чего полученное производное N-метоксиацетиланилина общей формулы

где R имеет указанные значения,
непосредственно в реакционной массе или после выделения из нее подвергают алкилированию, используя 1,2-2-кратный избыток метилового эфира галоидпропионовой кислоты и органическое основание, выбранное из группы: щелочной металл, алкоголят щелочного металла, амид щелочного металла, комплексный гидрид металла.