СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ПРОПИЛАЙМАЛИНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА Российский патент 1996 года по МПК C07D471/08 

Изобретение относится к технологии лекарственных веществ, конкретно к способу получения N₄-пропилаймалиния бензолсульфоната, обладающего антиаритми- ческим действием, формулы I:

(I)
Известно, что четвертичные производные аймалина обладают высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и могут найти применение в медицинской практике для фармакопрофилактики и борьбы с различными видами сердечных аритмий, купирования фибрилляции желудочков, которая является наиболее частой непосредственной причиной смерти больных при остром инфаркте миокарда.

Известен N₄-пропилаймалинбромид (NПАБ) высокоэффективное четвертичное производное аймалина. Аналогичное лекарственное средство за рубежом называется Нео-Гилуритмал. Фармакологическим комитетом Минздрава СССР разрешены клинические испытания. NПАБ в качестве антиаритмического средства. Главным недостатком NПАБ является очень плохая растворимость в воде и других растворителях (растворим в метиловом спирте в соотношении 1:120), поэтому он рекомендован к применению в виде таблеток.

Актуальной для здравоохранения является проблема создания инъекционной лекарственной формы для экстренной помощи и купирования острых приступов аритмий, что возможно осуществить на основе водорастворимого четвертичного производного аймалина. Добиться повышения растворимости NПАБ можно путем замены аниона, сохраняя основную структуру катиона N₄-пропилаймалиния, так как установлено, что наиболее сильный антиарит- мический эффект проявляется у производных аймалина при введении к атому азота в 4 положении пропильного радикала.

Известна четвертичная соль аймалиния N₄-пропилаймалиния бензолсульфонат, которая имеет растворимость в воде, позволяющую создать инъекционную лекарственную форму. N₄-пропилаймалиния бензолсульфонат обладает ярко выраженным противофибрилляторным действием. Он менее токсичен, чем NПАБ, а по широте терапевтического действия значительно превосходит последний.

Способ получения N₄-пропилаймалиния бензолсульфоната характеризуется низким выходом (30%), сложностью аппаратурного оформления, так как необходимо создание безводных условий проведения процесса, а также использованием редкого и дорогостоящего реактива пропилового эфира бензолсульфокислоты.

Известен способ, по которому исходная четвертичная соль аймалиния переводится в четвертичную соль с другим анионом путем превращения при подщелачивании в соответствующее основание-альдегид общей формулы II, где R радикал различной природы.

(II)
Затем (II) многократно экстрагируется этилацетатом или диэтиловым эфиром. После сушки органический растворитель упаривается, остаток растворяется в метиловом спирте, после чего к раствору прибавляется по каплям рассчитанное количество кислоты, растворенной в большем объеме этилацетата либо ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают. Часто последний бывает аморфно предрасположен, поэтому процесс его выделения повторяют, снова выделяя альдегид-основание. Выход, как правило, составляет менее 50%
Недостатками этого способа являются: многостадийность, большой расход легколетучих и пожароопасных реактивов ацетона, диэтилового эфира, этилацетата, большие потери на стадиях, конечный продукт часто бывает аморфно предрасположен, поэтому процесс его выделения повторяют, а это существенно снижает выход.

Указанные недостатки устраняются в предложенном способе получения N₄-пропилаймалиния бензолсульфоната.

Задачей изобретения является разработка технологичного, простого способа, позволяющего получить водорастворимый продукт высокой степени чистоты со стабильным, высоким выходом.

Поставленная задача реализуется следующим способом: используя в качестве исходной четвертичной соли NПАБ, замену аниона проводят на доступной ионообменной смоле (анионите) в соответствующей форме аниона и выделяют целевой продукт упариванием маточника и кристаллизацией остатка.

Пример получения. N₄-пропилаймалиния бензолсульфоната.

2 г Технического NПАБ растворяют в 240 мл метилового спирта. 8 г Анионита ЭДЭ-10 в форме бензолсульфонат-аниона помещают в колонку и перед проведением процесса промывают метиловым спиртом. Раствор NПАБ пропускают через ионообменную колонку со скоростью 2 мл/мин, на выходе с колонки собирая раствор бензолсульфоната N₄-пропилаймалиния. По окончании процесса ионного обмена колонку промывают 20 мл метилового спирта до отрицательной реакции с азотной кислотой на аймалин. Метанольный раствор производного упаривают до минимального объема и кристаллизуют технический продукт (1,75 г, 73% от теории). Фармакопейный препарат получают однократной перекристаллизацией предыдущего из метилового спирта (1,17 г; 50% от теории). Так как N₄-пропилаймалиния бензолсульфонат легко растворим в метиловом спирте и в большом количестве остается в маточном растворе, дополнительная обработка маточников увеличивает выход на стадии до 75-80% от теории.

Таким образом, по предлагаемому способу можно получить высокоэффективное четвертичное производной аймалина, которое обладает растворимостью в воде, обеспечивающей создание инъекционной лекарственной формы. Описанный способ имеет ряд преимуществ.

1. В качестве исходного реагента используется NПАБ, для которого в С.-Петербургском химико-фармацевтическом институте разработана оптимальная технология производства. Процесс базируется на использовании отечественного сырья, полученного методом биотехнологии. На Харьковском ПХФО "Здоровье" осваивается промышленный выпуск NПАБ.

2. В заводских условиях возможна организация одновременного производства NПАБ и N₄-пропилаймалиния бензолсульфоната.

3. Возможно использование не фармакопейного, а технического NПАБ, минуя стадию перекристаллизации, что связано с большим расходом метилового спирта из-за плохой растворимости NПАБ.

4. Способ отличается простотой, стабильностью, воспроизводимостью, использованием дешевых и широкодоступных материалов (анионит ЭДЭ-10).

5. Наряду с высоким выходом отсутствуют большие потери на стадиях. Так как ионный обмен проходит практически нацело в указанных условиях, вторичной обработкой маточников добиваются максимального выделения конечного продукта.

6. Высокая чистота целевого продукта достигается однократной перекристаллизацией в обычных условиях. Методом высокоэффективной жидкостной хрома- тографии определено, что количественное содержание N₄-пропилаймалиния бензолсульфоната стабильно составляет 99,2-99,3%
Сравнительная характеристика способа замены аниона в четвертичных солях аймалиния приведена в таблице.

Использование: в качестве антиаритмического и антифибрилляторного препарата. Сущность изобретения: продукт-N₄-пропилаймалиния бензолсульфонат. Выход 75 - 80%. Реагент 1: N₄-пропилаймалиния бромид. Реагент 2: анионит ЭДЭ-10 П в виде бензолсульфоната. Выделенеие целевого продукта проводят упариванием маточного метанольного раствора и кристаллизацией. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N₄-ПРОПИЛАЙМАЛИНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА из четвертичных солей аймалина, включающий замену аниона и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве исходной четвертичной соли используется N₄-пропилаймалиния бромид, замена аниона ведется на ионообменной смоле ЭДЭ-10П в форме бензолсульфонат-аниона и выделение целевого продукта проводится путем упаривания маточного раствора и кристаллизации остатка.