Изобретение относится к получению четвертичных аммониевых соединений, в частности к улучшенному способу получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата (товарное название "крезацин", далее крезацин)
,
не имеющего аналогов в мировой практике и использующего в качестве адаптогена широкого спектра действия. Разностороннее изучение крезацина, проведенное в ряде научных учреждений страны, показано, что он может быть применен при длительных, вялотекущих хронических заболеваниях, физических и психических нагрузках, при отравлении уксуснокислым свинцом, при срыве адаптационной системы, для профилактики и лечения анемий, обусловленных экзоэритроцитарными "гемолитическими" факторами в качестве радиопротекторного средства при неионизирующих излучениях, при лечении некоторых видов злокачественных новообразований. Известен аналогичный способ получения I стадии крезацина о крезоксиуксусной кислоты (см. Регламент на производство метаксона ПО "Химпром", г. Уфа. Выписка из регламента прилагается).
О-крезоксиуксусная кислота получается путем взаимодействия о-крезола, едкого натра и натриевой соли монохлоруксусной кислоты, которая готовится из монохлоруксусной кислоты и едкого натра и прибавляется к крезолу, обработанному едким натром при комнатной температуре с последующим нагревом реакционной массы до 103 107oC и выделением о-крезоксиуксусной кислоты из ее натриевой соли соляной кислотой. Реакция получения о-крезоксиуксусной кислоты проводится при мольном соотношении реагентов о-крезол, монохлоруксусная кислота, едкий натр, вода, равном; 1: 0,7884 1,74 17,317. Избыток крезола удаляется из реакционной массы 2-кратной экстракцией смесью перхлорэтилена и хлорекса. Выход о-крезоксиуксусной кислоты от теории, считая на о-крезол с учетом того, что о-крезол, не вступающий в реакцию, экстрагируется растворителем и после регенерации вновь вводится на синтез ≈ 90 95
Несмотря на высокий выход, данный способ получения о-крезоксиуксусной кислоты обладает рядом недостатков:
1. Низкое качество о-крезоксиуксусной кислоты. Комбинатом была наработана 1 тонна крезацина из водного раствора натриевой соли о-крезоксиуксусной кислоты, поставленной ПО "Химпром" г. Уфа, крезацин даже после перекристаллизации из изопропилового спирта с добавлением активированного угля соответствовал только ТУ 64-6-139-80, при этом о-крезоксиуксусная кислота также очищалась перекристаллизацией из абсолютного изопропилового спирта в соотношении 1 (5 6) и с добавлением активированного угля марки "А".
2. Применение дорогостоящих и дефицитных растворителей для очистки реакционной массы от о-крезола -хлорекса и перхлорэтилена.
3. Трудоемкость и энергоемкость процесса в связи с необходимостью регенерировать о-крезол и растворители.
Наиболее близким к заявляемому способу, т.е. прототипом является способ, разработанный Иркутским институтом органической химии (авт. св. N 515742, бюллетень изобретений N 20, 1976; технологический регламент на производство крезацина на установках экспериментального химического производства, ИрИОХ СО АН СССР, Иркутск, 1984).
По данному способу крезацин получается путем взаимодействия монохлоруксусной кислоты и о-крезола в водной среде при комнатной температуре в присутствии 40 42 едкого натра, который добавляется порциями до рН среды 9 10 с последующим нагреванием до 98 105oC и выдержкой при этой температуре и рН, выделением о-крезоксиуксусной кислоты из ее натриевой соли соляной кислотой и взаимодействием о-крезоксиуксусной кислоты с триэтаноламином в среде растворителя, смешивающегося с водой, например, спирта, ацетона, диоксана или без растворителя. Мольное соотношение о-крезол, монохлоруксусная кислота, едкий натр, вода составляет 1 1,0514 2,2663 20,688. О-крезоксиуксусная кислота перекристаллизовывается из абсолютного изопропилового спирта в соотношении 1:2. Качество крезацина определяется по ТУ 64-6-139-80 и по фармстатье. Приказ министра здравоохранения 151 от 26.07.94 г. Инструкция по применению от 16.06.94 г.
Недостатками данной технологии являются:
1. Низкий выход о-крезоксиуксусной кислоты 65 технической, 60,1 - перекристаллизованной от теории, считая на о-крезол.
2. Низкое качество технической о-крезоксиуксусной кислоты, которая загрязнена о-крезолом до 0,5 (анализ методом тонкослойной хроматографии). Кроме того о-крезоксиуксусная кислота имеет яркий кремовый оттенок.
3. Низкое качество перекристаллизованной о-крезоксиуксусной кислоты даже при увеличении количества изопропилового спирта в 2,5 3 раза и использовании активированного угля марки "А". Несмотря на соответствие требованиям ТУ 6-09-12-149-74 (содержание основного вещества 99,8 т. пл. 154 157oC) о-крезоксиуксусная кислота имеет скрытый брак наличие в микроколичествах о-крезола. Крезацин, полученный из нее по качеству соответствует ТУ 64-6,139-80 только после перекристаллизации с углем из абсолютного изопропилового спирта.
4. Нетехнологичность процесса очистки о-крезоксиуксусной кислоты О-крезоксиуксусная кислота перекристаллизовывается из абсолютного изопропилового спирта при массовом соотношении 1 4,3677, раствор о-крезоксиуксусной кислоты получается очень насыщенным из-за малого количества растворителя, что приводит в потерям при фильтрации, даже на промышленном оборудовании. Введение для очистки активированного угля при этом соотношении практически не возможно, увеличение количества изопропилового спирта снижает выход очищенной о-крезоксиуксусной кислоты ≈ на 15 20
5. Маточники и промывная вода от выделения о-крезоксиуксусной кислоты содержат много о-крезола, не вступившего в реакцию, который плавает на поверхности маточников и промывных вод в в количестве 1,5 и 0,5 0,7 cоответственно.
6. Необходимость использовать свежеперегнанные о-крезол и триэтаноламин.
7. Отсутствие методов обескрезоливания маточников и промывных вод.
Цель изобретения увеличение выхода и улучшение качества крезацина.
Новизна предлагаемого способа заключается в следующем:
1. Натриевая соль монохлоруксусной кислоты готовится отдельно путем взаимодействия монохлоруксусной кислоты и углекислой соды и добавляется к смеси крезола и едкого натра при температуре в реакционной массе 95 - 107oC, предпочтительно 100 105oC.
2. Мольное соотношение о-крезол, монохлоруксусная кислота, едкий натр, углекислая сода, вода составляет 1 (1,150 1,2210 1,4833 0,6071 15,15, предпочтительно 1 (1,180 1,220) 1,4833 0,6071 15,15.
Nа-cоль-о-крезоксиуксусной кислоты перед выделением из нее о-крезоксиуксусной кислоты очищается от о-крезола путем отгонки с острым паром; 30 отгона с содержанием о-крезола 8000 14000 мг/л используется в синтезе многократно (для приготовления раствора натриевой соли монохлоруксусной кислоты)
4. Техническая о-крезоксиуксусная кислота перекристаллизовывается из 60
70 изопропилового спирта при массовом соотношении (4,4922 5,1702)
5. Триэтаноламин используется без перегонки, но предварительно очищенный активированным углем марки "А" в количестве 1 от веса триэтаноламина.
6. О-крезол используется без перегонки качество получаемого крезацина соответствует требованиям фармстатьи. Крезацин пригоден для медицинских целей.
Преимущества предлагаемого способа:
1. Выход технической о-крезоксиуксусной кислоты от теории, считая на о-крезол повышается с 65 до 88,21
2. Выход крезацина от теории, считая на о-крезол, повышается с 52 до 74,17 74,31
3. Упрощается процесс очистки о-крезоксиуксусной кислоты.
При увеличении количества растворителя исключаются потери продукта при фильтрации. Введение 60 70 изопропилового спирта снижает растворимость о-крезоксиуксусной кислоты и гарантирует хорошие выхода.
4. Качество крезацина составляет ТУ 64-6-139-80 и фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения.
5. Упрощается процесс, так как для синтеза крезацина используются не свежеперегнанные о-крезол и триэтаноламин.
6. Количество о-крезола в маточниках и промывной воде снижается с 1,5 до 0,5 0,7 до 8000 5000 мг/л и 300 250 мг/л.
Предлагаемый способ заключается в том, что крезацин получают путем взаимодействия о-крезолят натрия из крезола и едкого натра при комнатной температуре, Na-соль монохлоруксусной кислоты из монохлоруксусной кислоты и углекислой соды при 30oC. Nа-соль монохлоруксусной кислоты добавляется к крезоляту натрия при температуре в реакционной массе 95 107oC, предпочтительно 100 105oC, c последующим выделением о-крезоксиуксусной кислоты из ее натриевой соли соляной кислотой взаимодействием о-крезоксиуксусной кислоты с триэтаноламином в среде ацетона или изопропилового спирта. Мольное соотношение о-крезол, монохлоруксусная кислота, едкий натр, углекислая сода, вода составляет 1 (1,150 1,2210) 1,4833 0,6071 15,15 предпочтительно 1 (1,18 1,220) 1,4833 0,6071 15,15. После получения Na-соли о-крезоксиуксусной кислоты из реакционной массы проводится отгонка о-крезола с применением острого пара. О-крезоксиуксусная кислота перекристаллизовывается из 60 70 изопропилового спирта при массовом соотношении (4,4922 5,170). Качество крезацина соответствует ТУ 64-6-139-80 и формстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения.
Пример 1. Определение количества остаточного о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте
Анализ проводят методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silutol в системе бензол, этилацетат, метанол, 25 NaOH в соотношении 45 5 7 0,5. Проявитель смесь равных объемов 15-ного водного хлорного железа и 1-ного водного раствора красной кровяной соли.
1. Получение о-крезоксиуксусной кислоты
2. Получение Na-cоли монохлоруксусной кислоты
К 43,0 г 96 (41,28 г 100 0,4368 г/моль) монохлоруксусной кислоты добавляют 70 мл дистиллированной воды, перемешивают
О-крезоксиуксусная кислота, выделенная при повторной обработке маточников от опытов с N 1 (A-б) по N 7 (а-б), как из 60, так и из 70 спиртов и перекристаллизованная из 60 изопропилового спирта с применением активированного угля марки "А", имеет содержание основного вещества 99,8 Т. пл. 154 156oC, по качеству соответствует ТУ 6-09-12-149-74. Кислота пригодна для синтеза трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата. Выход перекристаллизованной кислоты с учетом обработки маточников при использовании для перекристаллизации 70 спирта 93,12 при использовании для перекристаллизации 60 спирта 93,12
Получение крезацина.
К 10,45 г (10,19 г 100 0,068 г/моль) триэтаноламина добавляют 37 мл изопропилового спирта, 0,13 г активированного угля марки "А", перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отфильтровывают на воронке Бюхнера. Фильтрат подогревают до 40oC, постепенно присыпают 11,37 г 100 - о-крезоксиуксусной кислоты (перекристаллизованной из 60 изопропилового спирта)*, повышают температуру до 75oC, добавляют 0,5 г активированного угля марки "А", дают выдержку при этой температуре в течение 30 мин уголь отфильтровывают на воронке Бюхнера. Фильтрат охлаждают до 10 15oC, выдерживают при этой температуре 1 ч. Крезацин, выпавший в осадок, отжимают на воронке Бюхнера, промывают 30 мл абсолютного изопропилового спирта, высушивают в сушильном шкафу при температуре 30oC в течение 3 ч. Получают 16,2 г крезацина. Содержание основного вещества 100,1 Т. пл. 83 86,5oC. Выход от теории, считая на о-крезоксиуксусную кислоту 75,1 Качество крезацина соответствует ТУ 64-6-139-80 и Фармстатье без перекристаллизации Крезацин пригоден для медицинского применения.
Выделение о-крезоксиуксусной кислоты из маточников крезацина
600 мл маточников от 14 опытов получения крезацина (таблица) нагревают до 55 56oC, при вакууме 70 мм. рт. ст. отгоняют изопропиловый спирт на 70 от объема. Остаток в колбе охлаждают до 25oC, разбавляют водой в соотношении 1 3, подкисляют соляной кислотой в количестве 30 мл до рН 1,5, охлаждают до 10oC, выдерживают при этом температуре 2 ч, отфильтровывают о-крезоксиуксусную кислоту от маточника, промывают дистиллированной водой до отсутствия хлоридов, высушивают до постоянного веса при 40 50oC. до растворения при 30oC в течение 1 ч, добавляют 24 г 99 (23,76 г 100% 0,224 г/моль) углекислой соды, получают 80 мл натриевой соли монохлоруксусной кислоты.
б) Конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты
К 40 г (39,92 г 100 0,3692 г/моль) о-крезола добавляют 26 мл или 42 (15,8 г 100 0,3950 г/моль) едкого натра, нагревают реакционную массу до 105oC в течение 15 мин, добавляют 80 мл приготовленной, как описано выше, Nа-соли монохлоруксусной кислоты, при температуре в массе 100 105oC, дают выдержку в течение 1 ч, периодически проверяя рН среды, поддерживая рН 9 10, на что уходит 10 мл 42 (6,08 г 100 0,1520 г/моль) едкого натра. Затем проводят очистку натриевой соли о-крезоксиуксусной кислоты с помощью острого пара, при температуре в реакционной массе 100 105oC в течение 2 ч, количество отгона 370 мл, объем реакционной массы после отгонки 600 мл, реакционную массу охлаждают до 80oC, добавляют 200 мл воды, перемешивают 15 мин при 50 40oC, добавляют 150 мл 10 НСl до рН 1,5 2,0. О-крезоксиуксусная кислота выпадает в осадок. Реакционную массу охлаждают до 10 15oC, дают выдержку при этой температуре 2 ч, проверяют полноту выделения о-крезоксиуксусной кислоты, для этого отбирают 5 10 мл раствора, при необходимости фильтруют и добавляют 1 2 мл 10 НСl. Если выпадает осадок, к реакционной массе добавляют НСl. Образовавшуюся о-крезоксиуксусную кислоту отфильтровывают, промывают 600 мл дистиллированной воды, высушивают на воздухе. Получают 53,82 г продукта. Содержание основного вещества 100% выход 87,72 от теории, считая на о-крезол. Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте 0,01
в) перекристаллизация о-крезоксиуксусной кислоты из 60 изопропилового спирта с активированным углем.
К 15 г технической о-крезоксиуксусной кислоты с содержанием основного вещества 100 добавляют 90 мл 60 изопропилового спирта (уд. вес 0,8617) растворяют о-крезоксиуксусную кислоту при нагревании до 70oC, добавляют 1,5 г активированного угля марки "А", перемешивают 15 мин, уголь отфильтровывают на воронке Бюхнера, фильтрат охлаждают до 10 15oC, выдерживают при этой температуре 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы о-крезоксиуксусной кислоты отжимают от маточника, промывают 20 мл 60% изопропилового спирта, высушивают в сушильном шкафу при 50oC в течение 2 ч. Получают 13,0 г о-крезоксиуксусной кислоты. Выход от загруженного на перекристаллизацию 86,6 Содержание основного вещества 99,9 Т. пл. 155 - 156,5oC.
О-крезоксиуксусная кислота, выделенная из маточников 7 опытов (1б 7б) от перекристаллизации из 60-ного изопропилового спирта, перекристаллизована из 60 -ного изопропилового спирта, как описано выше. Из 5,75 г получено 4,94 г продукта, содержание основного вещества 99,8 Т. пл. 154 155,6oC. Качество соответствует ТУ 6-09-12-149-74, кислота пригодна для синтеза трис(2-оксиэтил) аммоний-о-крезоксиацетата. Выход перекристаллизованной о-крезоксиуксусной кислоты с учетом извлечения ее из маточников 91,26
г) Перекристаллизация о-крезоксиуксусной кислоты из 70-ного изопропилового спирта.
Перекристаллизация о-крезоксиуксусной кислоты из 70-ного изопропилового спирта проводится аналогично перекристаллизации из 60% изопропилового спирта. На 15 г технической о-крезоксиуксусной кислоты с содержанием основного вещества 100 берут 80 мл 70 изопропилового спирта (уд. вес 0,8423). Получают 11,9 г о-крезоксиуксусной кислоты. Выход от загруженного на перекристаллизацию 79,33 Содержание основного вещества 99,9 Т.пл. 155 - 156,5oC.
О-крезоксиуксусная кислота, выделенная из маточников 7 опытов (1б 7б) от перекристаллизации из 70-ного изопропилового спирта, перекристаллизована из 70-ного изопропилового спирта, как описано выше. Из 15,82 г о-крезоксиуксусной кислоты получено 12,57 г продукта, содержание основного вещества 99,9 Т. пл. 154 156oC. Качество кислоты соответствует ТУ 6-09-12-149-74, кислота пригодна для синтеза трис (2-оксиэтил) аммоний-о-крезоксиацетата.
Выход перекристаллизованной кислоты с учетом обработки маточников 91,26
Вторичная обработка маточников о-крезоксиуксусной кислоты
70 мл водно-изопропилового маточника от перекристаллизации из 60-ного изопропилового спирта перегоняют на водяной бане, получают 48 мл изопропилового спирта с содержанием основного вещества 80 Кубовый остаток охлаждают до +10oC. Выпавшие в осадок кристаллы о-крезоксиуксусной кислоты отжимают, не промывая высушивают, получают 0,35 г продукта желтовато-коричневого цвета с содержанием основного вещества 96,6% Т. пл. 154,5 157,5. Получают 22,3 г о-крезоксиуксусной кислоты, перекристаллизовывают из 60-ного спирта в соотношении 1 6, получают 17,84 г (1,27 г) на каждый опыт. Содержание основного вещества 99,9 Т. пл. 154,7 156,7o. Качество соответствует ТУ 6-09-12-149-74 кислота пригодна для синтеза крезацина. Выход крезацина с учетом извлечения из маточников от его получения в:
опыте Iа 82,98
опыте Iб 83,44
При использовании о-крезоксиуксусной кислоты, перекристаллизованной из 70-ного изопропилового спирта с применением угля, результаты аналогичны. Выход крезацина 16,1 г содержание основного вещества 100 Т. пл. 83,5 - 86,5oC. Выход от теории, считая на о-крезоксиуксусную кислоту, 74,64
Пример 2. Получение о-крезоксиуксусной кислоты:
а) получение Na-cоли монохлоруксусной кислоты
К 42 г 96 (40,32 г 100% 0,4626 г/моль) монохлоруксусной кислоты добавляют 70 мл дистиллированной воды, перемешивают до растворения при 30oC в течение 1 ч, добавляют 23,4 г 99 (23,16 г 100 0,22 г/моль) углекислой соды. Получают 80 мл натриевой соли монохлоруксусной кислоты.
б) конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты
К 40 г (39,92 г 100 0,3696 г/моль) о-крезола добавляют 26 мл 42% (15,8 г 100 0,395 г/моль) едкого натра, нагревают реакционную массу до 105oC в течение 15 мин, добавляют 80 мл приготовленной как описано выше, Nа-соли монохлоруксусной кислоты при температуре в массе 100 105oC, далее аналогично примеру 1. На поддержание рН уходит 10 мл 42 едкого натра (6,08 г 100 0,152 г/моль).
Получают 49 г продукта. Содержание основного вещества 100
Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте 0,01
Выход от теории, считая на о-крезол 79,9
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1.
2а Выход перекристаллизованной кислоты из 70 изопропилового спирта соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74 11,89 г из 15 г технической, с содержанием основного вещества 100 что составляет 79,26 с учетом обработки маточников 93,05
Получение крезацина проводят аналогично примеру 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,46 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и проекту временной фармакопейной статьи. Выход составляет 76,3 с учетом извлечения о-крезоксиуксусной кислоты из маточников 84,65
2б Выход перекристаллизованной кислоты из 60 изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 12,95 г из 15 г технической с содержанием основного вещества 100 что составляет 86,33 С учетом обработки маточников выход 92,85
Получение крезацина проводят аналогично опыту 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,45 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и Фарм-статье. Крезацин пригоден для медицинского применения.
Выход составляет 76,26 с учетом извлечения кислоты из маточников - 84,6
Пример 3. Получение о-крезоксиуксусной кислоты:
а) Получение Na-соли монохлоруксусной кислоты
К 44,4 г 96 (42,62 г 100 0,451 г/моль) монохлоруксусной кислоты добавляют 70 мл дистиллированной воды, перемешивают до растворения при 30oC в течение 1 ч, добавляют 24,8 г 99 (24,54 г 100), 0,2318 г/моль) углекислой смолы. Получают 80 мл натриевой соли монохлоруксусной кислоты.
б) конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты
К 40 г (39,92 г 100% 0,3698 г/моль) о-крезола добавляют 26 мл 42 (15,8 г 100 0,3950 г/моля) едкого натра, нагревают реакционную массу до 105oC в течение 15 мин, добавляют 80 мл приготовленной, как описано выше, Na-cоли, монохлоруксусной кислоты при температуре в массе 100 105oC, далее аналогично примеру 1. На поддержание рН уходит 10,8 мл (6,68 г 100 0,1670 г/моль) едкого натра.
Получают 54 г продукта. Содержание основного вещества 99,85 Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоты 0,01 Анализ методом ТСХ. Выход от теории, считая на о-крезол, 88
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1.
3а Выход перекристаллизованной кислоты из 70 изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 11,85 г и 15,03 г технической с содержанием основного вещества 99,85 что составляет 79 с учетом обработки маточников 92,79
Получение крезацина проводят аналогично примеру 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,3 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и Фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения. Выход составляет 75,58 с учетом извлечения о-крезоксиуксусной кислоты из маточников 83,91
3б Выход перекристаллизованной кислоты из 60-ного изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 13 г из 15,03 г технической с содержанием основного вещества 99,85 что составляет 86,66 С учетом обработки маточников, выход 93,18
Получение крезацина проводят аналогично опыту 1.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,5 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и Фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения. Выход составляет 76,49 с учетом извлечения кислоты из маточников 84,84
Пример 4. Конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты
К 40 г (39,92 г 100 0,3696 г/моль) о-крезола добавляют 26 мл 42 (15,8 г 100 0,3950 г/моль) едкого натра, нагревают реакционную массу до 95oС в течение 15 мин, добавляют 80 мл приготовленной, как описано выше в примере 1, Na-cоли монохлоруксусной кислоты, из 43 г 96 (41,28 г 100) монохлоруксусной кислоты, далее аналогично примеру 1.
На поддержание рН 9 10 уходит 10 мл 42 едкого натра (6,32 г 100 0,158 г/моль).
Получают 46 г о-крезоксиуксусной кислоты. Содержание основного вещества 99,3 Количество крезола на о-крезоксиуксусной кислоте ≈ 0,01 Выход от теории, считая на о-крезол, 74,97
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1.
4а Выход перекристаллизованной кислоты из 70 изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 12 г из 15,11 г технической с содержанием основного вещества 99,3 что составляет 80% с учетом обработки маточников 93,79
Получение крезацина проводят аналогично примеру 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,35 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения. Выход составляет 75,79 с учетом извлечения о-крезоксиуксусной кислоты из маточников 84,14
4б Выход перекристаллизованной кислоты из 60 изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 13,4 г и 15,11 г технической с содержанием основного вещества 99,3 что составляет 89,33 С учетом извлечения из маточников выход 95,85
Получение крезацина проводят аналогично опыту 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,4 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения.
Выход составляет 75,01 с учетом извлечения кислоты из маточников - 84,37
Пример 5. Конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты
К 40 г (39,93 г 100 0,3695 г/моль) о-крезола добавляют 26 мл 42 (15,8 г 100 0,3950 г/моль) едкого натра, нагревают массу до 105 107oC в течение 15 мин добавляют 70 мл приготовленной, как описано выше в примере 1, Na-соли монохлоруксусной кислоты, из 43 г 96 (41,28 г 100) монохлоруксусной кислоты. Получают 80 мл натриевой соли монохлоруксусной кислоты. Далее аналогично примеру 1. На поддержание рН 9 10 уходит 10,4 мл 42 едкого натра (6,32 г 100 0,158 г/моль). Получают 45,6 г о-крезоксиуксусной кислоты. Содержание основного вещества 99,78 Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте 0,01 Выход от теории, считая на о-крезол 74,32
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1.
5а Выход перекристаллизованной кислоты из 70 изопропилового спирта соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 11,94 г из 15,04 технической с содержанием основного вещества 99,78 что составляет 79,6 с учетом обработки маточников 93,39
Получение крезацина проводят аналогично примеру 1.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,4 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и фармстатье без перекристаллизации крезацин пригоден для медицинского применения. Выход составляет 76,03 с учетом о-крезоксиуксусной кислоты из маточников 84,37
5б Выход перекристаллизованной кислоты из 60 изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 13 г на 15,04 г технической с содержанием основного вещества 99,78 что составляет 86,68 с учетом обработки маточников 93,12
Получение крезацина проводят аналогично примеру 1.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,3 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения. Выход составляет 75,58 с учетом извлечения кислоты из маточников 83,91
Пример 6. Конденсация о-крезола с Nа-cолью монохлоруксусной кислоты.
К 40 г (39,92 г 100 0,3696 г/моль) о-крезола добавляют 216 мл 42 (15,8 г 100 0,3950 г/моль) едкого натра, нагревают реакционную массу до 100 105oC. В течение 15 мин добавляют 80 мл приготовленной, как описано выше в примере 1, Na-соли монохлоруксусной кислоты из 43 г 96 (41,28 100) монохлоруксусной кислоты и 70 мл водного отгона с содержанием о-крезола 18000 мг/л. Получают 80 мл натриевой соли монохлоруксусной кислоты. Далее аналогично примеру 1.
На поддержание рН 9 10 уходит 10,4 мл 42-ного едкого натра (6,32 г 100 0,158 г/моль). Получают 54,4 г о-крезоксиуксусной кислоты.
Содержание основного вещества 99,8 Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте ≈ 0,01 Выход от теории, считая на о-крезол, 88,67
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1.
6а. Выход перекристаллизованной кислоты из 70 -ного изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 11,9 г из 15,03 г технической, что составляет 79,33% с содержанием основного вещества 99,8 с учетом обработки маточников 93,12
Получение крезацина проводят аналогично примеру 1.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,45 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и Фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения.
6б. Выход перекристаллизованной кислоты из 60 -ного изопропилового спирта, соответствующий по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 13,2 г из 15,03 г технической с содержанием основного вещества 99,8 что составляет 88 с учетом обработки маточников 94,52
Получение крезацина.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,45 г целевого продукта, соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 и Фармстатье без перекристаллизации. Крезацин пригоден для медицинского применения. Выход составляет 76,26 г, с учетом извлечения кислоты из маточников 84,6
Пример 7. Конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты.
К 40 г (39,92 г 100 0,3696 г (моль) о-крезола добавляют 26 мл 42 (15,8 г 100 0,3959 г/моль) едкого натра, нагревают реакционную массу до 100 105oC, в течение 15 мин добавляют 80 мл приготовленной, как описано в примере 1, Na-соли монохлоруксусной кислоты из 43 г 96 (41,28 г 100) монохлоруксусной кислоты и 70 мл воды. Далее аналогично примеру 1, но без отгонки о-крезола острым паром.
На поддержание рН 9 10 уходит 10 мл 42-ного едкого натра (6,08 г 100 0,1520 г/моль). Получают 54,2 г о-крезоксиуксусной кислоты. Содержание основного вещества 100 Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте 0,2 Выход от теории, считая на о-крезоле на о-крезоксиуксусной кислоте 0,2 Выход от теории, считая на о-крезол, 88,34
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1.
7а Выход перекристаллизованной кислоты из 70-ного изопропилового спирта соответствующей по качеству ТУ 6-09-19-149-11, 12 г из 15 г технической с содержанием основного вещества 100 что составляет 80 с учетом обработки маточников 93,79
Получение крезацина.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,4 г целевого продукта, не соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80 по показателям описание, растворимость, не соответствующего Фармстатье по показателям: описание, растворимость, органические примеси. Выход составляет 76,03 с учетом извлечения кислоты из маточников 84,37
7б. Выход перекристаллизованной кислоты из 60% изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74 13,1 г, из 15 г технической с содержанием основного вещества 100 что составляет 87,33 с учетом обработки маточников 93,85
Получение крезацина проводят аналогично опыту 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,4 г целевого продукта, не соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-30 по показателю: описание, растворимость, не соответствующего фармстате по показателям: описание, растворимость, органические примеси. Выход составляет 76,03 с учетом извлечения о-крезоксиуксусной кислоты из маточников 84,37
Пример 8.
а) получение Na-соли монохлоруксусной кислоты:
к 43 г 96 (41,28 г 100 0,4370 г/моль) монохлоруксусной кислоты добавляют 70 мл дистиллированной воды, перемешивают до растворения при 30oC в течение 1 ч, добавляют 24 г 99 (23,76 г 100 0,224 г/моль) углекислой соды, получают 80 мл натриевой соли монохлоруксусной кислоты;
б) конденсация о-крезола с натриевой солью монохлоруксусной кислоты:
к 40 г (39,92 г 100 0,3692 г/моль) о-крезола добавляют 26 мл 42 (15,8 г 100 0,3950 г/моль) едкого натра, нагревают реакционную массу до 105oC в течение 15 мин, добавляют 80 мл приготовленной, как описано выше, Na-соли монохлоруксусной кислоты при температуре в массе 100 105oC, далее аналогично примеру 1. На поддержание рН уходит 10 мл 42 (6,08 г 100 0,1520 г/моль) едкого натра.
Получают 54,2 г продукта. Содержание основного вещества 99,9 Количество о-крезола на о-крезоксиуксусной кислоте ≈ 0,01 Анализ методом ТСХ, выход от теории, считая на о-крезол, 88,34
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1, но без использования активированного угля.
8а Выход перекристаллизованной кислоты из 70% изопропилового спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 12,1 г из 15 г технической, с содержанием основного вещества 100 что составляет 80,66 с учетом обработки маточников 94,45
Получение крезацина проводят аналогично опыту 1. Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,45 г целевого продукта, не соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-80, не соответствует фармстатье по показателю описание. Выход составляет 76,26 с учетом извлечения кислоты из маточников 84,6
8б Выход перекристаллизованной кислоты из 60-ного спирта, соответствующей по качеству ТУ 6-09-12-149-74, 13,2 г из 15 г технической, содержанием основного вещества 100 что составляет 88 с учетом извлечения кислоты из маточников 94,52
Получение крезацина проводят аналогично опыту 1.
Из 11,37 г о-крезоксиуксусной кислоты получают 16,4 г целевого продукта, не соответствующего по качеству ТУ 64-6-139-30 по показателям: описание, растворимость, не соответствующего Фармстатье по показателям: описание, растворимость.
Выход составляет 76,03 с учетом извлечения кислоты из маточников - 84,37
Пример 9 (прототип).
К 38,2 г 96 (36,68 г 100 0,3883 г г/моль) монохлоруксусной кислоты добавляют 88,7 г воды (2,464 г/моль), перемешивают при комнатной температуре до растворения, приливают 40 г (39,92 г 100 0,3696 г/моль) расплавленного о-крезола, содержимое колбы нагревают до 50 60oC, добавляют 49,3 мл 42-ного едкого натра (30 г 100 0,750 г/моль) до получения рН среды 9 10. По достижении необходимой рН реакционную смесь быстро нагревают и поддерживают температуру реакции в пределах 98 105oС, периодически измеряя и поддерживая рН, равным 9 10, на что уходит 5,7 мл 42 (3,46 г 100 0,865 г/моль) едкого натра.
В течение 20 мин рН остается постоянным, реакция считается законченной. Содержимое колбы охлаждают до 50 60oC, приливают 46,38 мл 10 НСl до рН 1,5 2, при этом выпадает объемный осадок о-крезоксиуксусной кислоты. Реакционную массу охлаждают до 10 15oC в течение 2 ч, выдерживают при этой температуре. Проверяют полноту выделения о-крезоксиуксусной кислоты. Для этого отбирают 5 10 мл раствора, фильтруют и добавляют 1 2 мл 10 HCl. Если выпадает осадок, к реакционной массе добавляют НСl. О-крезоксиуксусную кислоту отфильтровывают, промывают 100 мл дистиллированной воды, высушивают в сушильном шкафу при температуре 50 60oC в течение 6 ч. Получают 39,9 г продукта. Содержание основного вещества 100 о-крезоксиуксусная кислота содержит 0,5 о-крезола (анализ методом ТСХ). Выход 65,06 от теории, считая на о-крезол.
Перекристаллизацию кислоты проводят аналогично примеру 1, без применения активированного угля марки "А".
Из 15,07 г технической о-крезоксиуксусной кислоты с содержанием основного вещества 99,5 при использовании абсолютного изопропилового спирта получают 11,4 г продукта, по качеству соответствующего ТУ 6-09-12-149-74, но содержащего в микроколичествах о-крезол. Выход, считая от загруженного на очистку, 76
Получение крезацина.
11,37 г 100 10,068 г/моль о-крезоксиуксусной кислоты растворяют в 34 мл ацетона, добавляют 10,45 г (10,19 г 100 0,068 г/моль) триэтаноламина, нагревают до 50 53oC, дают выдержку в течение 20 мин, охлаждают до 10 - 15oC, выдерживают при этой температуре 2 ч, выпавший в осадок крезацин отжимают от маточника, промывают 10 мл ацетона. Продукт сушат при 30oC в течение 4 ч, получают 16,4 г крезацина. Качество не соответствует ТУ 64-6-139-80 по показателям: описание, растворимость. После перекристаллизации из изопропилового спирта качество крезацина соответствует только ТУ 64-6-139-80: все показатели качества не соответствуют Фармстатье, выход крезацина от теории, считая на о-крезоксиуксусную кислоту 76,03
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА 2-ФЕНИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА | 1981 |
|
SU1088325A1 |
| СПОСОБ ОЧИСТКИ 2,6-БИС-(2`-ОКСИ-5`-ХЛОРБЕНЗИЛ)-4-ХЛОРФЕНОЛА | 1990 |
|
SU1746654A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (n-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАМИДО) -2,6-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА | 1982 |
|
SU1181271A1 |
| СПОСОБ ОЧИСТКИ КИСЛЫХ СТОЧНЫХ ВОД ПРОИЗВОДСТВА СУЛЬФАДИМЕТОКСИНА | 1987 |
|
SU1496208A1 |
| СПОСОБ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1,10-ТРИМЕТИЛЕН-8-МЕТИЛПИРАЗИНО-[1,2А)-ИНДОЛА | 1981 |
|
SU1069388A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА | 1992 |
|
RU2036899C1 |
| Способ получения натриевой соли 1,2-этандисульфокислоты | 1989 |
|
SU1616906A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-БИС/ХЛОРКАРБОНИЛ/ПИПЕРАЗИНА | 1982 |
|
SU1121948A1 |
| СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОГО АНТИПИРИНА | 1985 |
|
SU1325862A1 |
| Способ получения этилового эфира @ -аминобензойной кислоты | 1979 |
|
SU753069A1 |
Изобретение относится к области получения четвертичных аммониевых соединений, в частности к улучшенному способу получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата (товарное название крезацин). Заявляемый способ заключается в том, что крезацин получают путем взаимодействия о-крезолята натрия и Na-соли монохлоруксусной кислоты, которые готовятся отдельно: крезолят натрия из крезола и едкого натра при комнатной температуре. На соль монохлоруксусной кислоты из монохлоруксусной кислоты и углекислой соды при 30oC. На соль монохлоруксусной кислоты добавляется к крезоляту натрия при температуре в реакционной массе 95 - 107oC, предпочтительно 100 - 105oC с последующим выделением о-крезоксиуксусной кислоты из ее натриевой соли соляной кислотой, взаимодействием о-крезоксиуксусной кислоты с триэтаноламином в среде ацетона или изопропилового спирта. Мольное соотношение о-крезол, монохлоруксусная кислота, едкий натр, углекислая сода, вода составляет 1 : (1,150 - 1,2210) : 1,4833 : 0,6071 : 15,15, предпочтительно 1 : (1,180 - 1,220) : 1,4833 : 0,6071 : 15,15, натриевая соль о-крезоксиуксусной кислоты очищается от о-крезола путем отгонки острым паром, о-крезоксиуксусная кислота перекристаллизовывается из 60 - 70% изопропилового спирта при массовом соотношении (4,4922 - 5,1702) с применением активированного угля марки "А" в количестве 10% от веса 100% о-крезоксиуксусной кислоты. Выход крезацина от теории, считая на о-крезол повышается с 52 до 74,26%, качество соответствует ТУ 64-6-139-80 и фармстатье без перекристаллизации. 2 з.п.ф-лы, 1 табл.
| Технологический регламент производства крезацина на установках экспериментального химического производства | |||
| - ИрИОХ СО АН СССР, г.Иркутск, 1984. |
