Изобретение относится к способу .получения новых производных винками|новых алкалоидов, именно N.-четвертич ных производных 10-бромсандвицина и 10-бромизосандвицина общей формулы сн ь где R - остаток общей формулы :-(«Hi)j,-CH-(CHtVX где Лит имеют значение О или 1; X -водород, оксигруппа, алкильная С., -Ci -rpynna, феНил, фенилэтил, пиперидино или морфолинорстаток; У - водород или метил А - анион неорганической или органической кислоты, обладающих адренолитической активнос тью и выравнивающим ритм сердца действием. Известен .способ получения произ:ВОдных аймалина общей формулы где R - алкил, алкенйл или алкинил остаток, содержащий от 3 до 5 атомов углерода; X - атом галогена или анион сульфокислоты, путем взаимодействия аймалина с алкилирующим соединением RX,где R и X имеют вышеуказанные значения f1. Известен также способ получения производных аймалина общей формулы 1 путем взаимодействия альдегид-основа ,ния формулы где Я - имеет вышеуказанны значени с органической или неорганической кислотой ИХ 21Цель изобретения -.получение новы производных винкаминовых алкалоидов, 961 обладающих ценными фарма;;ологическими свойствами. Цель достигается тем, что согласно способу получения N-J)-четвертичных про изводных 10-бромсандвицина и 10-бромиЗосандвицина 10-бромсандвицин формулыили iO-бромизосандвицйн формулы вводят во взаимодействие с алкилиру -ющим средством общей формулы |г-(ед-сн-{сн2)гх: (v) где 171, п, у и X имеют вышеуказанные значения, а 1 -бром или йод, после чего, при желании, полученную четвертичную соль превращают путем обработки и елочью в альдегид-основание общей формулы .. где я имеет вышеуказанные значения, после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значения, переводят в четвертичное производное формулы 1 с последующим выделением целевых продуктов, г При осуи1ествлении способа исходные вещества могут быть применены в эквимолярных количествах.Однако наиболее предпочтительно алкилирующее средство применять в избыточном ко личестЁео Взаимодействие преимущественно осуществляют в растворителе,, который инертен по отношению к принимающим в реакции участие компонентам, (Яапример, нитрил уксусной кислоты, хлороформ, диметилформанид,сульфолан, диоксан или спирты, такие как метиловый и этилoвый „ Если алкилирующее средство в условиях проведения реакции не может реагировать са. МО по себе, то оно может выполнять роль растворителя. Взаимодействие проводят преимущественно при температуре кипения растворителя, однако, особенно в случае растворителя с высокой темпе ратурой кипения, взаимодействие также может быть осу1цествлецо при температуре ниже температуры кипения растворителя. , Полученные согласно предложенно,му способу N-jj-четвертичные производ ные10-бромсандвицина или 10-бромизосандвйцина при применении в качестве лекарственных средств проявляют адренолитимескую активность и выравниваюи(ее ритм сердца действие. Эти соединения значительно более активны и с физиологической точки зре , ния более безвредны, чем известные производные аймалина. Так, в сравне нии с известными производными аймалина, новые соединенияуже при применении в значительно меньших дозах проявляют приблизительно такую же активность. Кроме того, нежелательн отрицательные эффекты, которые наблюдаются в случае производных айма лина, выражены более слабо при одно временно большей широте терапевтического применения. : Полученные согласно предложенному способу новые биологически актив ные вещества устойчивы и могут храниться как в водном, растворе, так и в твердой форме, и могут находить терапевтическое применение совместно с обычными веи|ествами-нрсителями и вспомогательными .веществамив фор ме подходящих лекарственных препара тов. - ,.;. - -- - : .... - :. В таблице приведены сравнительны данные по фармакологической активнос :ти новых биологически активных ве ществ и известного гидротартратаМ,пропилаймалиния { нео-гилуритмала), | - - - . : - - А т.1, . . . . , ,. В таблице представлены острая то |Сичность при введении через рот (р.о или .внутрибрюшинно (t.р.) в случае самцов NMR1-мышей весом 18-22 г (а качестве указана такая доза в мкмоль/кг, при которой на седьмые с ки после введения биологически акти ного вещества смертность среди подjопытных животных составляла 50 рассчитывали с помои ью пробитанализа) и минимальная вызывающая симптомы доза в случае самцов Ч МЯ1 шей весом 18-22 г в соответствии с j картиной действия по Кампбелу и Рихтеру (в качестве минимальной вызываю щей симптомы дозы принятатакая доза. . в мкмоль/кг, при которой у 2-3 мышей после внутрйбрюшинного введения биологически активного вещества обнаруживались изменения в поведении; мини мальная доза является мерой нежела ; тельного побочного действия); увеличение времени функциональной невЪ- . сприимчивости (fRZ) и уменьшение силы сокращения (сила) на изолированном левом предсердии самок морских : свинок (МС) Albino-Pirbright-whfte весом ЗОО-iOO г по методу двойного раздражения Говера. В таблице указаны также концентрации в мкмоль/л при которых через 18 мин после введ& ния происходит увеличение времени функциональной невосприимчивости на 125 и, соответственно, уменьшение силы сокращения на 75 от исходного значения. Кроме того, приведено отношение дозы, уменьша1бщей силу сокра щения, к дозе, увеличивающей время невосприимчивости. Это отношение дает представление о терапевтической широте противоаритмического действия на изолированный орган. Поскольку некоторые из значений приведены в размерностях мкмоль/кг или мкмоль/л, в таблице, кроме того, указаны рассчитанные молекулярные веса биологически активных веществ, Получение 10-бромсандвицина. 26,6 г сандвицйна растворяют в 2 л смеси, состоящей из тетрагидрофу рана и хлористого метилена (А:1 по обьему) и при-5 Г и перемешивании к приготовленному раствору прибавляют порцияки 33 г 2,,,6-тетраброкР- f -2,5-циклогексадиенона-1, После до-бавления последней порции реакцирнную массу дополнительно перемешивают В течение 30 мин при температуре от -5РС до , затем массу нагре вают до комнатной температуры, смешивают с дополнительной порцией хлрристого метилена, два раза промывают 2 н. раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого два раза водой, органическую фазу упаривают-, остаток растворяют в 500 мл метилового спирта, к «етанольному раст вору.медленно прибавляют по каплт воду до полного осаждения .10-бромIсандвицйна.,Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промывают 5 1 сначала водой, затем охлажденным, ацетоном, после чего сушат„ Выход 30,1 г (У1%). Т.пл. . Чистая н-форма. В результате подкисления водного щелочного экстракта можно получить 2,4,6-трибромфенол, который после перекристаллизации из петролейного эфира вновь применяют для получения 2,,4,6-тетрабром-2,5 циклогексадиенона-1. Получение 10-6ромизосандвицина. 15 г Ю-бромсандвицина и 20 г гидроокиси калия растворяют в 700 м метилового спирта и раствор в течен 8 ч нагревают при температуре кипения растворителя-с обратным холодил ником. После разбавления 00 мл воды три раза производят экстрагирование хлористым метиленом затем эк ракт сушат, упаривают и продукт кри таллизуют из метилового спирта. Выход 10,5 г (70). Т.пл. 173-175 С. Чистая изо-форма, В маточнике остается смесь, сост ящая из 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицин которая вновь может быть подвергнута изомеризации. Четвертичные соли, полученные из iO-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина, после выделения в свободном состоянии альдегид-основания вводят во взаимодействие сЦ+)-винно кислотой, в результате чего получаю гидротартраты. Альдегид-основание с алкильным остатком, не содержащим азота, вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством винной кис ты, а альдегид-основание с алкильным остатком, содержащим атом азота ,вводят во взаимодействие с количест вом винной кислоты, в два раза прев шающим эквимолярное. Алкилирование 10-бромсандвицина. Пример. а. Иодид М -метил-10-бромсандви цина. 12 г 10-бромсандвицина и 13 йодистого метила в 500 мл нитрила ук сусной кислоты нагревают в течение 8ч при температуре кипения реакцион ной смйси с обратным холодильником. Обра.зовавшийся осадок отфильтровываю и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. 6 ВыхоА 9,5 г С 59). Т.пл. 2kn-2k.°C, Чистая н-форма. ; б. Гидротартрат Мж-метил-Ю-бром:сандвицин. 8,7 г йодистогоШ -метил-10-бромсандвицина растворяют в разбавленном растворесоды и производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кис лоты. К полученному раствору прибавляют по каплям раствор 2, г1,.()-винной кислоты в ацетоне, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 8,0 г. (S.%), Т.пл. 166-170РС. Чистая н-форма. Пример 2. а.Йодистый М -н-пропил-10-бромсандвициний. Алкилирование йодистым н-пропилом производят аналогично примеру 1а. ; Выход 67%t Т.пл. ( разл.). Чистая н-форма. б.ГидротартратМ.-н-пропил-Ю-бромсандвициния. Превращение в гидротартрат производят аналогично примеру 1 б. Выход 57%. Т.пл. 153-155°С. Чистая н-форма. Пример 3. БромидN-L-аллил-10-бромсандвициния. 1 г 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого аллила растворяют в 30 мл ацетонитрила и приготовленный раствор нагревают в течение 8 ч при температуре кипения с обратным холодильНИКОМ. Выделившийся в осадок бромистый N- -аллил-10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Выход 1,3 г (100). Т.пл. 263°С (разл. . Чистая н-форма„ Пример, а. Йодистый М -н-гексил-10-бромсандвициний. Алкилирование йодистым н-гексаном производят аналогично примеру 1а. Выход 67... Т.пл. 22А-227 С. Чистая н-форма. б.вГидротартратМ -н-гексил-10бромсандвициния. Превращение в гидротартрат осуществляют аналогично примеру 1 б. Выход 38. Т.пл, 13Ав.. Чистая н-форма. П РИМ е р 5. Вромистый О -лецил-Ю-бромизосандвициний. 1 г 10-6ромсандвицина и 1 мл 1 -бромдекана растворяют в 15 мл этилового спирта и приготовленный раствор в течение Bч нагревают при тем пературе кипения с обратным холодиль- 10 ником, выделившийся в осадок бромистый Ы -децил-Ю-бромсандвициний отфильтровывают, промывают охлажденным этиловым спиртом и сушат. Выход 0,6 г (39%). Т.пл, 258С. Отношение н:изо 3:7. Пример 6. Йодистый W, -(.З-м тилбутил)-бромсандвициний. : 1 г 10-6ромсандвицина и 1 мл, 1-йод-3-метилбутана растворяют в 15 мл этилового спирта и раствор в течение 2Ц ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. После .охлажденияреакционную массу-смешива ют с диэтиловым эфиром и выделивший,ся в осадок йодистый - 3-метилбутил -10-бромсандвициний отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 0,5 гЧ34%). Т.ПЛ. 266°Г (разя.) . ; Пример 7. Ьромистый Н -бензил-10-бромса ндвициний. 1 г 10-бр6мсандвицина и 1 мл бромистого бензила раство0 яют в 35 мл нитрила уксусной кислоты и приготовлен ный раствор в течение 8 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником.. Выделившийся в осадок бромистый I J-бeнзил-10-бpoMcaндвициНИИ отфильтровывают, промывают охлаж денным ацетоном и сушат. Выход 1 г С 7П. Т.пл. . . Отношение н:изо 6:4. , П р и м е р 8 Бир-гидротартрат /Иь-С2-окси-3-1 -пиперйдинил)-проп лЗ -10-бромсандвициния. 10 г 10-бромсандвицина и г З-пиперидино-1,2-эпоксипропана растворяют в 75 мл этилового спирта и пpи.гoтoвлeJнный раствор перемешивают при . Через 8 ч еще раз прибавля ют 1 Г Зпиперидино-,2-эпоксипропана и реакционную массу дополнительно перемешивают 8 ч при 79 . Затем реакционную массу упаривают в вакууме -досуха, остаток растворяют приблизительно в 100 мл ацетона и полу108 менный раствор при перемеожвании прибавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 3,9 гЮ-Ьвинной кислоты в 250 мл ацетона. Выделившийся в осадок бис-гидротартрат отфильтровывают и .последовательно промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Из бисгид|эотартрата в результате обработки раствором соды выделяют в свободном состоянии альдегид-основание, производят экстрагирование диэтиловым эфиром и вновь осаждают Ьб-Ьвинной кислотой бис-гидротартрат. Выход 9,4 V (ifS). Т.пл. ЗS°C,. Пример 9. ГидротартратК.-(2-окси-2-фенилэтил -10-бромсандвициния. 1 / 10-бромсандвицина и 0,4 мл. эпоксистирола растворяют в 15 мл этилового спирта и раствор в течение 7 ч нагревают при . После добавления еще 0,3 мл эпоксистирола реакционную массу дополнительно нагревают в течение 8ч при . Затем реакционную массу упаривают, остаток смешивают с метиловым спиртом И после прибавления 0,32 rU ( + 7-винной кислоты раствор медленно прибавляют по каплям в 80 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выделившийся в осадок гидротартрат отфильтровывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,5 г (901). Т.пл. 139°С. с Пример 10. Тидротартрат-У1,-С2-оксиэтил)-10-бромизосандвициния.. 2 г 10-бромсандвицина и 7 мл хлорэтанола растворяют в 10 мл сульфолана и раствор 15 ч перемешивают в атмосфере азота при . После добавления 6 н. раствора соляной кисЛотй один раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, водную фазу подщелачивают раствором соды и несколько раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат и затем по каплям смешивают с раствором 0,7 г ЬС+)-винной кислоты в ацетоне. Выделившийся в осадок гидротартрат отфильтровывают, промывают этило вым эфиром уксуснойкислоты и сушат. Выход 1,9 г (. Т.пл. 119С Чистая изо-форМа. Алкилирование ТО-бромизосандвицина Пример 11. ИодистыйН.-метил-10-бромизосандвициний. ; Полученный в примере 1а маточный раствор упаривают, остаток рас воряют, в хлористом метилене, при э продукт выкристаллизовывается. Выход 97%. Т.пл. 200С. Чистая изо-форма. : П р и м 8 р 12. - а. Йодистый МА -н-пропил-10-бром изосандвициний. ,, Получение производят аналогично примеру 1 а. Выход 87%« Т.пл. 265° (разя.). Чистая изо-форма. 6; ГидротартратМ н-пропип-Ю- -бромизосандвициния. 12 г йодистого И }-н-пропил-10-бромизосандвициния растворяют в 300 мл разбавленного раствора соды три раза производят экстрагировани хлористым метиленом, органическую фазу сушат упаривают и остаток рас воряют в 600 мл этилового эфира ук сусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют по каплям конце трированный раствор гЬ {)винной кислоты в ацетоне. Выделившийся в- осадок гидротартрат отфиль ровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 8U. Т.пл. l49-15f С. Чистая изо-форма. в. Лигидроцитрат 1 -н-пропил-10-бромизосандвициния. 1,2 г йодистого М -н-пропил-10.бромизосандвициния растворяют в 610 50 мл разбавленного раствора соды и два раза производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, используя каждый раз по 50 мл последнего. К органическому раствору прибавляют разбавленный небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты раствор 0,4 г 1-гидрата лимонной кислоты в 3 мл ацетона, после чего производят упаривание досуха. Выход 1,3 г {1()(1%). Т.пл. 125С. Отношение нгизо приблизительно tiif. Пример 13. йодистыйМ,-н-гек О сил-10-бромйзосандвициний. Полученный в примере 1а реакционный раствор упариваютИ. остаток , смешивают с небольшим количеством хлористого метилена. Продукт выделяется в осадок. Выход 90. Т.пл. 2 5-246 С. Отношение н:изо приблизительное . . Пример k. Хлористый 2-мopфoлинoэтиJ) -10-бромизосандвициний. 1,5 г 10-бромизосандвицина и 0,8 г N- 2-хлорэтил)-морфолина растворяют в 12 мл этилового спирта и раствор в течение 14 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промывают хлористым метиленом и сушат. -. Выход 1,5„г (73%). Т.пл. 257 С. Чистая изо-форма.
Способ получения Nij-четвертимных ПРОИЗВОДНЫХ 10-бр6мсандвицина и 10:бромизосандвииина общей формулы t где а - остатсж формулы И -{(iHj),(cHj). : :. 9 ;; где W «и m имеют значения О и Г; X - водород, океигруппа алкильная Cj-Г,-группа, фенил, фенилэт14л, пиперидино- или.морфолиноостаток; У - водород или метил, А - анион неорганической или органи ческой кислоты, отличающий с я тем, что 10-6ромсандвицин фopмy ;лы ТП. гдеЙГ имеет вышеуказанные значения, ;после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значения, переводят в четвертичное производное |формулы 1 с последующим выделением целевых продуктов.
519 41
Н-%Н7 569 325:
-С Из 598 101
н-ЦН
0,26 1,8 .0,15
12 20,2 3,2 .:6,4 11
4,7 1,4 |3,3 42 640 112 - 847 169 -CH CHOH-CH--мО - ;598 118566 ,10 т «г « ««««-мк- ««. 2300 1190 2,0 ij.S 3,4 8,3 6,5 1,8 3,6 .
