@ -Четвертичные производные 10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина,обладающие антиаритмическими свойствами Советский патент 1984 года по МПК C07D229/00 A61K31/437 A61K31/4375 A61P9/06 

4

00

О) Изобретение относится к новым про изводным класса виккаминовых алкалои дов, именно к Nb-четвертичным производным 10 бромсандвицина или iO-бром изосандвицина общей формулы где R - метил, пропил, гексил, 2-гид РОКСИ-З-(1-пиперидинил)-проQ пил; А - анион винной кислоты, обладающим антиаритмическими свойствами. Известны Nb-четвертичные производ ные аймалина и изоаймалина, обладающие фармакологической активностью, в частности антиаритмическим действием . Известный препарат Neo-Gilurytmal содержит в качестве биологически активного вещества гидротартрат Nb-пропилаймалиния. Цель изобретения получение биологически активных веществ, превосходя щих по своим свойствам известные №з-четвертичные производные аймалина и изоаймалина. Цель достигается посредством получения N -четвертичных производных 10-бромсандвицина и Ю-бромизосандви цина фврмулы (I), обладающих антиаритмическими свойствами. Производные формулы (I) получают посредством того, что 10-бромсандвицин формулы . в котором 21-я гидроксштьная группа находится в альфа-положении, а 20-я зтнльная группа находится в бета-по ложении, или 10-бромизосандвицин формулы IIт.-i в котором 2I-я гидроксильная группа находится в бета-положении, а 20-я этильная группа находится .в альфаположении, вводят во взаимодействие с соответствуюпщм алкилирующим средством. При зтом исходные вещества могут быть применены в эквимолярных количествах. Однако наиболее предпочтительно алкилирующее средство применять в избыточном количестве. Взаимодействие преимущественным образом осуществляют в растворителе, который инертен по отношению к принимающим в реакции участие компонентам. Подходящими растворителями являются, например нитрил уксусной кислоты, хлороформ, диметилформамид, сульфолан, диоксан или такие спирты, как метиловый спирт и этиловый спирт. Если алкилируннцее средство в условиях проведения реакции не может реагировать само по себе, то алкилирующее средство также может выполнять роль растворителя. Преимущественным образом взаимодействие проводят при температуре кипения растворителя, однако в случае растворителя с высокой температурой кипения, взаимодействие также может быть осуществлено при температуре ниже температуры кипения растворителя. Получаемые в результате описанного выше взаимодействия четвертичные соли 10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина могут быть конечными продуктами, например, в том случае, когда четвертичная соль пригодна для приготовления галогеновых препаратовj или анион червертичной соли представляет собой пригодный с фармакологической точки зрения анион. Если четвертичная соль не годится для целенаправленного применения, в результате того, что соль гигроскопична, или анион не является пригодным с фармакологической точки зрения, то полученную соль в результате обработки щелочью превращагот в альдегидоснование с раскрытым кольцом, отвечающее формуле ,где R имеет указанные выше значения, и полученное соединение посредством взаимодействия с кислотой НА, где А принимает указанные выше значения, переводят в четвертичное производное формулы (I). В качестве щелочей, пригодных для превращения четвертичной соли в аль дегид-основание с раскрытым кольцом, могут быть применены такие водные растворы, как 10%-ный раствор гидроокиси натрия или водные растворы кис лого углекислого натрия или углекислого натрия. Наиболее целесообразно . осуществлять превращение в присутствии средства, пригодного для экстрагирования. Подходящими средствами по добного типа являются все не смешивающиеся с водой растворители, напри мер хлороформ, хлористый метилен, этиловый эфир уксусной кислоты или диэтиловый эфир, в которых основание обладает достаточной растворимостью. После отгонки экстрагирующего средст ва, предпочтительно после отгонки в вакууме, получают основание в аморфной форме. Для дальнейшего переведения в четвертичное производное нет необходимости в выделении альдегидоснования с раскрытым кольцом из смеси, а может быть применен продукт,получеяный после фильтрования и сушки экстракта. В случае взаимодействия I0-бромсандивицина или I0-бромизосандвицина с эпоксидными соединениями сразу образуется альдегид-основание с раскрытьгм кольцом, которое под действием кислоты НА, в которой А принимает указанные выше значения, переходит в четвертичное производное формулы (I). Поскольку альдегид-основания образуются в аморфной форме, т.е. не являются кристаллическими веществами, то они не имеют четкой температуры плавления. Значения вращения также не годятся для однозначной характеристики этих соединений, поскольку при переведении бромсандвицина или бромизосандвицина в четвертичные соли происходит изомеризация в центрах С-20 и С-21. Такая изомеризация, независимо от того, применяют ли в качестве исходного соединения чистый бромсаидвицин или чистый бромизосандвигин, приводит к получению смеси стереоизомерных четвертичных солей или альдегид-оснований.

(4:1

ПО объеи хлористого метилена

vO, му) и цри температуре (-5)С и перемешивании к приготовленному раствору прибавляют порциями 33 г 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогексадиенона-. После добавления последлей порции реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 30 мин при температуре, лежащей в интервале меяс;.1У (-5) и (--10)с, затем массу нагревают до комнатной температуры, смешивают с дополнительной порцией хлористого метилена, два раза промывают 2 н. растпричем составы смесей отличаются в зависимости от того, применяют ли в качестве исходного соединения бромсандвищт или бромизосандвицин. Степень изомеризации зависит от пространственного строения остатка R и вида его замещения. Количественное соотношение изомеров также может колебаться от одного опыта к другому в том случае, когда условия проведения реакций соблюдаются недостаточно точно. При переведении альдегидоснования с раскрытым кольцом в четвертичное производное соотношение изомеров может изменяться в значительной степени. Поэтому альдегид-основания с раскрытыми кольцами наиболее предпочтительно охарактеризовьгаать по положению резонанса альдегидного протона на спектре резонанса Н-ядер и по расположению полосы поглощения карбонильной группы на ИК-спектрё. Резонанс альдегидного протона нгтступает около 9,0-9,6, в то время как полоса поглощения карбонильной группы появляется около 1700-1720 см. На ИК-спектре можно обнаружить валентные колебания карбонильной группы около 1710 . На ЯМР-спектре характерным является возникающий в низком поле резонанс 0 СН-альдегидного протона у С-21, который в результате сочетания с единственным соседним протоном у С-20 расщеплен с частотой 4HZ. Появление двух сигналов может быть объяснено наличием изомерной смеси из н-формы (сигнал при 9,50) и изоформы (сигнал при 9,43). По каждого пика можно сделать заключение о количественном соотношении изомеров. Способ получения 10-бромсандвицина. 26,6 г сандвицина растворяют в 2л смеси, состоящей из тетрагидрофурана вором гидроокиси натрия и непосредственно после этого два раэа водой, органическую фазу упаривают, остаток растворяют в 500 мл метилового спирта и к метальному раствору медленно прибавляют по каплям воду до полного осаждения 10-бромсандвицина. Вьщелившийся в осадок npojjyKT отфильтровьшают, промьгоают сначала водой, затем охлажденным ацетоном после чего продукт сушат. Выход 30,1 г (91%), т.пл, , чистая н-форма. В результате подкисления водного щелочного экстракта можно получить 2,4,6-трибромфенол, который после ne-jj рекристаллизации из петролейного эфира вновь применяют для получения 2,4,4,6-тетрабром-2,5-циклогександиенона-1. Способ получения 10-бромизосандви 15 г )0-бромсандвицина и 20 г гид роокиси калия растворяют в 700 мл спирта и раствор в течение 8 ч нагре вают при температуре кипения раствор теля с обратным холодильником. После разбавления прибавлением 400 мл воды три раза производят экстрагированием хлористым метиленом. Затем экстракт сушат, упаривают и продукт кристаллизуют из метилового спирта. Выход 10,5 г (70%), т.пл. 173-5С, чистая изо-форма. В маточнике остается смесь, состоящая из 10-бромсандвицина и неболь шого количества 10-бромизосандвицина, которая вновь может быть подверг нута изомеризации. Четвертичные соли, полученные из 10-бромсандвицина или 10-бромизосадвицина в соответствии с примерами, после вьщеления в свободном состоянии альдегид-основания вводят во взаимодействие с L(+)-винной кислотой, в результате чего получают гидротартраты. Альдегид-основание с алт кильным остатком, не содержащим азота, вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством винной кислоты, а альдегид-основание с алкильным остатком, содержащим атом азота, вводя во взаимодействие с таким количеством винной кислоты, которое в два раза превышает эквимолярное количест во. Прим еры 1-10. Алкилирование 10-бромсандвицина. la. Йодид МЪ-метил-10-бромсандвициния. 10 6 12 г 10-бромсандвицина и 3 мл йодистого метила в 500 мл нитрила уксусной кислоты нагревают в течение 8 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Образовавшийся осадок отфильтровьгоают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 9,5 г (59%), т.пл, 240-2 С, чистая н-форма. IB, Гидротартрат КЪ-метил- 0-бромсандвициния. 8j7 г йодистого МЪ-метил-Ю-бромсандвициния растворяют в разбавленном растворе соды и производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют по каплям раствор 2,4 г L(+)винной кислоты в ацетоне, образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты. Выход 8,0 г (52%), т.пл. 16670°Са чистая н-форма. 2а. Йодистый МЪ-н-пропил- 0-бромсандвициний. Алкилирование йодистым н-пропилом производят по аналогии с описанной в примере 1а. Выход 67%, т. пл. 270°С (dec), чистая н-форма. 2в. Гидротартрат МЪ-н-пропил-10бромсандвициния. Превращение в Гидротартрат производят по аналогии с описанным в примере 1в. Выход 57%, т. пл. 53-5°С, чистая н-форма. 3. Бромид НЬ-аллил-10-бромсандвициния. 1 г 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого аллила растворяют в 30 мл ацетонитрила и приготовленньй раствор нагревают в течение 8 ч при температуре его кипения с обратным холодильником. Вьщелившийся в осадок бромистый NЪ-aллил-IO-бpoмcaндвициний отфильтровьшают, промывают ацетоном и сушат. Выход 1,3 г (100%), т.пл. 263 С (dec.), чистая н-форма. 4а. Йодистый НЪ-н-гексил- 0-бромсандвициний. Алкилирование йодистым н-гексилом производят по аналогии с описанным в примере 1а. Выход 67%, т.пл. 2247с, чистая н-форма. 4в. Гидротартрат ЫЪ-н-гексил-Юбромсандвициния. Превращение в Гидротартрат осуществляют по аналогии с описанным в примере 1в. Выход 38%, т.пл. 34°С, чистая н-форма.

5.Бромистый КЬ-децил-10-бромизоандвициний,

1 г 10-бромсандвицина и 1 мл 1-бромдекана растворяют в 15 мл этиового спирта и приготовленный раст- 5 ор в течение 48 ч нагревают при температурсг его кипения с обратным олодильником. Выделившийся в осадок бромистьш КЪ-децил-50-бромсандвициний отфильтровьшают, промьшают ох- О ажденным этиловьм спиртом и сушат.

6.Йодистый КЪ-(З-метилбутил)бромсандвициний.

1 г 10-бромсандвицина и 1 мл 1йод-3-метилбутана растворяют в I5 мл 15 этилового спирта и раствор в течение 24 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу смешивают с диэтиловым эфиром и вы- 20 делившийся в осадок йодистый Nb-(3метилбутил)-10-бромсандвициний отфильтровывают , промьшают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 0,5 г (34%), т.пл. 266°С (dec.).25

7.Бромистый ЫЬ-бензил-10-бромсандвициний.

1 г 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого бензила растворяют в 35 мл нитрила уксусной кислоты и приготов- 30 ленный раствор в течение 8 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок бромистый КЬ-бензил-10-бромсандвициний отфильтровывают, промы- 35 вают охлажденным ацетоном и супгат. Выход 1 г (70%), т.пл. 242°С, н: изо 6:4.

8.Бис-гидротартрат КЬ- 2-окси-3-(1-пиперидинил)-пропил - 0-бром- 40 сандвициния.

10 г 10-бромсандвицина и 3,7 г З-пиперидино-1,2-эпоксипропана растворяют в 75 мл этилового спирта и приготовленный раствор перемешивают 45 при 75С. Через 8 ч еще раз прибавляют 1 г 3-пиперидино-,2-эпоксипропана и реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 8 ч при 75 С. Затем реакционную массу 50 упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют приблизительно в 100 мл ацетона и полученный раствор при перемешивании прибавляют по каплям к охлажденному льдом раствору 3,9 г 55 L(+)-винной кислоты в 250 мл ацетона. Выделившийся в осадок бис-гидротартрат отфильтровьгеают и последовательно промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Из Йис-гидротартрата в результате обработки раствором соды вьщеляют в свободном состоянии альдегид-основание, производят экстрагирование диэтиловым эфиром и внов осаждают L(+)-винной кислотой бисгидротартрат. Вьпсод 9,4 г (45%), т.пл. 135°С.

9.Гидротартрат Nb(2-OKCH-2-фенилэтил) -10-бромсандвициния.

1г 10-бромсандвицина и 0,4 мл эпоксистирола растворяют в 15 мл этилового спирта и раствор в течение 7 ч нагревают при 75°С. После добавления еще 0,3 мл эпоксистирола реакционную массу дополнительно нагревают в течение 8 ч при 75°С. Затем реакционную массу упаривают, остаток смешивают с метиловым спиртом и после прибавления 0,32 г L(+)-винной кислоты раствор медленно прибавляют по каплям в 80 мл этилового эфира уксусной кислоты. Выделившийся в осадок Гидротартрат отфильтровьшают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,5 г (90%), т.пл. 139°С.

10.Гидротартрат КЬ-(2-оксиэтг1п)-10-бромизосандвициния.

2г 10-бромсандвицина и 7 мл . хлорэтанола растворяют в 10 мл сульфолана и раствор в течение 15 ч перемешивают в атмосфере азота при . После добавления 6 н, раствора соляной кислоты один раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, водную фазу подщеливают раствором соды и несколько раз производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат и по каплям смешивают затем с раствором 0,7 г (+)-винной кислоты в ацетоне. Выделившийся в осадок Гидротартрат отфильтровывают, промьшают этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Выход 1,9 г (64%), т.пл. 119 С, чистая изо-форма.

Примеры 11-14. Алкилирование 10-бромизосандвицина.

11.Йодистый КЪ-метил-10-бромизосандвицнний.

Полученный в примере 1 а маточный раствор упаривают, остаток растворяют в хлористом метилене, причем продукт выкристаллизовывается. Выход 97%, т.пл. , чистая изо-форма.

iZa. Йодистый МЪ-н-пропил-10-бромцзосандвнциний,

Получение производят по аналогии с описанным в примере 1а. Выход 87%,. т.пл. 265°С (dec), чистая иэо-форма.

2в. Гидротартрат КЬ-н-пропил-10бромизосандвициния.

12 г Йодистого МЪ-н-пропнп-10бромизосандвишшия растворяют в 300 м разбавленного раствора соды, три раза производят экстрагирование хлористым метиленом, органическую фазу сушат, упаривают и остаток растворяют в 600 мл этилового эфира уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют по каплям концентрированньй раствор 3,1 г Ь(+)винной кислоты в ацетоне. Вьщелившийся в осадок Гидротартрат отфильтровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кисло ты. Выход 81%, т.пл. 149-51°С, чистая изо-форма.

12с. Дигидроцитрат Nb-н-пропил10-бромизосандвиииния.

1,2 г Йодистого МЪ-н-пропил-10бромизосандвициния растворяют в 50 мл разбавленного раствора соды и два раза производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, используя каждый раз по 50 мл последнего. К органическому раствору прибавляют разбавленный небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты раствор 0,44 г 1-гидрата лимонной кислоты в 3 мл ацетона, после чего про 1зводят упаривание досуха. Выход 1,3 (100%), т.пл. 125С, н: изо приблизительно 1:4.

13. Йодистый МЪ-н-гексил-10-бромизосандвициний.

Полученный в примере 1 а реакционный раствор упаривают и остаток смешивают с. небольшим количеством хлористого метилена, причем продукт вьщеляется в осадок. Выход 90%, т.пл. 245-б С,, н: изо приблизительно 1:3.

1Д. Хлористый КЪ-(2-морфлиноэтил)-10-бромизосандвициний.

1,5 г 10-бромизосандвицина и 0,8 г N-(2-хлорэтил)-морфолина растворяют в 12 мл этилового спирта и раствор в течение 14 ч нагревают при температуре его кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывают, промывают хлористым метиленом и сушат. Выход 1,5 г (73%), т.пл. 257 С, чистая изо-форма.

Соответствуюшрие изобретению Nbчетвертичные производные 10-бромсандвицина или 0-бромизосан 1,вицина при применении в качестве лекарственных средств проявляют адренолитическую активность и вьфавнивающее ритм сердца действие. Однако совершенно неожиданно оказалось, что новые соединения значительно более активны и с физиологической точки зрения более безвредны, чем известные производные аймалина. Так, в сравнении с известными производными аймалина, новые соединения при применении в значительно меньших дозах проявляют приблизительно такую же активность. Кроме того, нежелательные отрицательные эффекты, которые наблюдаются в случае производных аймалина, выражены более слабо, причем при одновременной большей широте терапевтического применения.

Полученные в соответствии с изобретением биологически активные вещества устойчивы и могут храниться как в водном растворе, так и в твердой форме и могут находить терапевтическое применение совместно с обычными веществами-носителями и вспомогательными веществами в форме подходящих лекарственных препаратов,

Превосходство соответствующих изобретению биологически активных веществ видно из сравнения фармакологических значений, указанных для некоторых характерных представителей в таблице, с соответствующими значениями для известного гидротартрата . ЫЪ-пропилаймалиния (Neo-Giluritmar

В таблице приведена острая токсичность при введении через рот (р.о или внутрибрюшинно (i.p.) в случае самцов НМК1 мьш1ей весом от 18 до 22 г. При этом в качестве LDjQ указана така доза в мкмоль/кг, при которой на седьмые сутки после введения биологически активного вещества смертность среди подопытных животных составляла 50%. LDgQ рассчитывали с помощью пробит-анализа (L. CavalliSforza). Мннимяльная вызывающая симптомы доза н случае самцов NhfRl-мышей весо от 18 до 22 г в соответствии с картиной действия по Кампбелу и Рихтеру (D.E.S. Campbell и W. Richter). В ка честве минимальной вызьтающей симпто мы дозы определяли такую дозу в мкмоль/кг, при которой у 2-3 мышей после внутрибрюшинного введения биологически активного вещества обнаруживались изменения в поведении. Минимальная доза является мерой нежела тельного побочного действия. Увеличение времени функциональной невосприимчивости (fRZ) и уменьпгение силы сокрап1ения (сила) на изолирован ном левом предсердии самок морских свинок (МС) Albino-Pirbright-white весом от 300 до 400 г по методу двой ного раздражения Говера (W.C. Govier Указаны такие концентрации в мкмоль/ при которых через 18 мин после введения происходит увеличение времени функциональной невоспроиимчивости на 125%, соответственно, уменьшение силы сокращения на 75% от исходного значения. Кроме того, приведено отн шение дозы, уменьшающей силу сокращ ния, к дозе, увеличивающей время не восприимчивости. Это отношение дает представление о терапевтической ши роте противоаритмического действия на изолированный орган (K.Greef, Ve Dtsch). Поскольку некоторые из значений приведены в размерностях мкмоль/кг Или мкмоль/л, в таблице, кроме того указаны рассчитанные молекулярные веса (Мв) биологически активных веществ . Пример 15. Таблетки, содерж щие гидротартрат НЬ-пропил-10-бромсандвициния (КС-12-4194), имеют следующий состав, ч; КС 12-4194 15 Лактоза НлО 105 Кукурузный крахмал 58 Азрозил 200 0,5 Коллидон 25 10 Аэрозил 200 0,2 Стеарат магния1 ,3 Методика получения. Биологически активное вещество тщательно перемешипают с лактозой, кукурузиь1м KjiaxMaJioM и аэрозилом. Образонанпгуюся смесь увлажняют 614 40%-иым водным растнором коллидона 25 в смесителе фирмы Diosna-Pharma и производят гранулирование. Влажную массу протирают через сито с отверстиями диаметром 2 мм, сушат на решетчатой полке при и непосредственно после этого протирают через сито с отверстиями 1,6 мм. После смешения гранулированного продукта с аэрозилом и стеаром магния в Kubus-смесителе прессованием получают таблетки весом 190 мг, причем каждая таблетка содержит 15 мг биологически активного вещества. Пример 16. Капсулы, содержаL ie гидротартрат Н-пропил-1 0-бромсандвициния (КС 12-4194), имеют следующий состав, ч.: КС 12-4194 15 Лактоза гранулированная 69,5 STA-R 1500 10 Аэрозил 200 0,5 Стеарат магния 1 ,0 Методика получения. В подходящем смесителе смешивают биологически активное вещество с STA-R 1500. К смеси прибавляют гранулированную лактозу (Tablettose) и производят перемешивание. Аэрозил 200 и стеарат магния протирают через 0,2-миллиметровое сито и последовательно смешивают с ранее приготовленной массой. На автоматически работающей машине, заполняющей и закрывающей капсулы, порошкообразную массу помещают в твердые желатиновые капсулы размера 4. Каждая капсула содержит в среднем 96 мг пороп1кообразной смеси, что соответствует 15 мг биологически активного вещества. Пример 17. Таблетки, содержащие гидротартрат МЬ-матил-10-бромсандвициния (КС 12-4111), имеют следующий состав, ч.: КС 12-4111 Лактоза Кукурузный крахмал Аэрозил 200 Коллидон 25 Аэрозил 200 Стеарат магнияМетодика получения. Биологически активное вещество тщательно перемешивают с лактозой, кукурузным крахмалом и аэрозилом.

Образовавшуюся смесь увлажняют 40%-ным водным раствором коллидона 25 в смесителе фирмы Diosna-Pharma и производят гранулирования. Влажную массу протирают через сито с отверстиями диаметром 2 мм, сушат на решетчатой полке при и непосредственно после этого протирают через 1,6миллиметровое сито. После смешения гранулированного продукта с аэрозилом и стеаратом магния в Kubus-смесителе прессованием получают таблетки таким образом, что каждая таблетка содержит 15 мг биологически активного вещества.

Пример 18. Капсулы, содержащие гидротартрат КЬ-метил-10-бромсандвициния (КС 12-4111), имеют следующий состав, ч.:

КС 12-411115

Лактоза гранулированная.69,5

STA-R kl50010

Аэрозил 2000,5

Стеарат магния1 ,0

Методика получения.

В подходящем смесителе перемешивают биологически активное вещество с STA-Ry.1500. К смеси прибавляют гранулированную лактозу (Tablettose) и производят перемешивание. Аэрозил 200 и стеарат магния протирают через О,2-миллиметровое сито и последовательно смешивают с ранее приготовленной массой.

На автоматически работающей машине , заполняющей и закрьгоающей капсулы, порошкообразную массу помещают в твердые желатиновые капсулы размера 4. Каждая капсула содержит в среднем 96 мг порошкообразной смеси, что соответствует 5 мг биологически активного вещества.

1. Nb-четвертичные производные 1 О-бромсандвицина или 10-броми|посандвицина обшей сЬоомулы R где R - метил, пропил, гексил, 2-гидрокси-3-(I-пиперидинил)-проо (О © пил; А - анион винной кислоты, /) с: обладающие антиарятмическими свойствами.