СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИАРИЛОКСАЗОЛОВ Российский патент 1996 года по МПК C07D263/32 

Изобретение относится к технологии получения 2,5-диарилоксазолов общей формулы I:
C₆HR′ где R' C₆H₅, C₆H₅ C₆H₄-,
Соединения формулы I являются высокоэффективными органическими люминофорами и широко используются в сцинтил- ляционной технике в качестве активаторов жидких и пластмассовых сцинтилляторов, в качестве активных сред лазеров с перестраиваемой частотой излучения, оптических отбеливателей для текстильной и бумажной промышленности и других целей.

Известен способ [1] получения 2,5-дифенилоксазола и его замещенных, заключающийся в бромировании фенилаце- тальдегида N-бромсукцинимидом в среде хлорбензола с последующей конденсацией образовавшегося продукта с амидом соответствующей кислоты и нагревания реакционной массы при 110^оС в течение часа.

C C₆H₅CHBrC
Полученную при этом бромистоводородную соль оксазола промывают ацетоном и разлагают до свободного основания кипячением в водном изопропиловом спирте. Выход конечного продукта по этому методу зависит от качества исходного фенилацетальдегида и колеблется в пределах 10-45%
Недостатком указанного способа является использование исходного труднодоступного в промышленности, дорогостоящего и нестойкого при хранении фенилацетальдегида. Это приводит к дополнительным затратам на очистку фенилацетальдегида, что снижает выход продукта, повышает себестоимость продукции и делает этот метод мало пригодным в промышленном использовании.

Известен способ [2] получения 2,5-диарилоксазолов, заключающийся в том, что гиппуровую кислоту обрабатывают пятихлористым фосфором в среде бензола. Полученный при этом хлорангидрид гиппуровой кислоты вводят в реакцию Фриделя-Крафтса с бензолом, получая бензоламиноацетофенон.

H
Полученную реакционную массу разлагают подкисленной охлажденной водой, и выделившийся бензоиламиноацетофенон фильтруют, кристаллизуют из спирта и циклизуют в серной кислоте с образованием РРО. Выход продукта по этому методу, соответствующего квалификации сцинтилляционный, составляет 35-40% считая на исходную гиппуровую кислоту.

C₆H₅CONHCH₂COC₆H C₆HC₆H₅
Этот метод в настоящее время освоен отечественной промышленностью, дает возможность синтезировать другие 2,5-диарилоксазолы, например ВРО и РОРОР, для чего требуется в качестве исходного продукта брать не гиппуровую кислоту, а ее соответствующие замещенные.

Недостатками данного способа являются: многостадийность процесса и сложность выполнения отдельных технологических стадий, что требует специального аппаратурного оформления процесса; использование сильнотоксичного и легкораз- лагающегося исходного сырья бензола, пятихлористого фосфора и безводного хлористого аммония; дефицитность исходного сырья (пятихлористого фосфора, гиппуровой кислоты); большое количество вредных промстоков, образующихся на стадии получения бензоиламиноацетофенона за счет разложения безводного хлористого алюминия и хлорокиси фосфора; сравнительно низкий выход целевого продукта (35-40%) вследствие того, что образующийся после реакции продукт нуждается в многократной длительной очистке до соответствия степени чистоты сцинтилляционный.

Перечисленные недостатки не позволяют широко использовать указанный метод в промышленности из-за его трудоемкости, токсичности производства и большого количества вредных кислых промстоков, образующихся на стадии получения бензоиламиноацетофенона.

Известен способ [3] получения α-аминоацетофенона, из которого известными приемами можно синтезировать РРО и его замещенные, заключающийся в нитрозировании стирола азотистокислым натрием в среде соляной кислоты и бензола, причем азотистокислый натрий прибавлять в реакционную смесь, содержащую все исходные компоненты при 5-10^оС.

C₆H₅CH=CH₂+2NaNO₂+2HCl __→ C₆H₅--CH₂-NO₂
Образующийся стиролпсевдонтирозид отфильтровывают, промывают водой, изопропиловым спиртом, сушат на воздухе, а затем кипячением в соляной кислоте переводят в α-нитроацетофенон.

C₆H₅--CH₂NO C₆H₅COCH₂NO₂+NH₄OH
Образующийся α-нитроацетофенон восстанавливают в смеси дихлорэтана и соляной кислоты железными опилками при 40-45^оС в течение 14-16 ч.

C₆H₅COCH₂NO C₆H₅COCHH₃Cl^-
Образующийся α-аминоацетофенон гидрохлорид, выпавший в осадок после охлаждения реакционной смеси, отфильтровывают вместе с выпавшим хлористым железом, осадок отжимают, растворяют в воде и после добавления изопропилового спирта подвергают бензоилированию в присутствии основного агента хлористым бензоилом с образованием бензоиламиноацетофенона.

C₆H₅COCHH₃Cl^- + C₆H₅COCl C₆H₅COCH₂NHCOC₆H₅
В цитируемом литературном источнике не приведена технологическая стадия превращения его в РРО, которая осуществляется известными приемами, например обработкой бензоиламиноацетофенона концентрированной серной кислотой, и логически следует из данной технологической схемы:
C₆H₅COCH₂NHCOC₆H₅ C₆HC₆H₅
Недостатками этого метода являются его длительность, многостадийность, применение сильнотоксичного исходного сырья, такого как бензол и дихлорэтан, невозможность организации серийного производства 2,5-диарилоксазолов по этому методу.

Наиболее близким к предлагаемому является способ [4] получения 2,5-дифенилоксазола, заключающийся в получении комплекса ω-бромацетофенона с уротропином в среде хлороформа, который затем подвергали кислому гидролизу в спиртовой среде:
C₆H₅COCH₂Br+N₄(CH₂)₆__→ C₆H₅COCH₂[N₄(CH₂)₆]⁺Br^-
C₆H₅COCH₂[N₄(CH₂)₆]⁺Br^-+12C₂H₅OH+3HCl __→ NH₄Br+2NH₄Cl+
+C₆H₅COCHH₃Cl^-+CH₂(C₂H₅O)₂
Выпавший осадок хлористого и бромистого аммония отфильтровывали из фильтрата, при небольшом вакууме отгоняли растворитель, остаток после отгонки высушивали и перекристаллизовывали из спирта в присутствии активированного угля. Получали солянокислую соль ω-аминоацетофенона, ацилированием которой хлористым бензоилом в ледяной уксусной кислоте с добавлением агента, связывающего хлористый водород, получали ω-бензоиламиноацетофенон, который после выделения и очистки циклизовали по Робинзону-Габриэлю в серной кислоте с получением 2,5-дифенилоксазола-1,3 (РРО).

C₆H₅COCH₂NH₃Cl+C₆H₅COCl __→ C₆H₅COCH₂NHCOC₆H₅+HCl
C₆H₅COCH₂NHCOC₆H₅ C₆HC₆H₅
Выход продукта по известному способу составляет 40-45% считая на ω-бромацетофенон.

Этот метод не получил широкого использования в промышленности из-за трудоемкости процесса получения. Он многостадиен и трудоемок так как после каждой стадии требуется выделять и подвергать очистке полупродукты. Исходный продукт ω-бромацетофенон является сильным лакриматором, который относится к классу боевых отравляющих веществ, поэтому работа с ним требует специального оборудования и помещений, а также надежных защитных средств.

Разложение уротропинового комплекса кислым гидролизом в спиртовой среде при комнатной температуре сопровождается осмолением реакционной массы, что требует дополнительной операции перекристаллизации солянокислого ω-амино- ацетофенона из спирта с углем.

Целью изобретения является упрощение процесса, сокращение стадийности, продолжительности и повышение экологической чистоты производства.

Цель достигается тем, что в способе, включающем получение комплекса ω-бромацетофенона с уротропином, кислый гидролиз комплекса в спиртовой среде, обработку образующегося при этом солянокислого фенациламина хлорангидридом соответствующей кислоты и последующую циклодегидратацию полученного амида в концентрированной серной кислоте, синтез ω-бромацетофенона проводят непосредственно в реакционной массе путем бромирования ацетофенона бромом на холоде практически без применения растворителя с отдувкой образующегося бромистого водорода газообразным азотом и без выделения его из реакционной массы подвергают взаимодействию с уротропином, проводят кислый гидролиз комплекса при температуре не выше 14^оС в одну технологическую стадию в одном реакторе без выделения сильнотоксичных полупродуктов, образующийся при этом солянокислый ω-аминоацетофенон выделяют из реактора и сразу без его очистки вводят в реакцию конденсации с хлорангидридом соответствующей кислоты в водной среде, что позволяет исключить из процесса ледяную кислоту, образующийся при этом бензоиламино- ацетофенон превращают в конечный 2,5-диарилоксазол известными приемами (циклодегидратацией в серной кислоте).

Созданные условия позволили провести бромирование ацетофенона, получение комплекса ω-бромацетофенона с уротропином и кислый гидролиз комплекса в одну технологическую стадию в одном реакторе без выделения сильнотоксичного ω-бромацетофенона, что исключает соприкосновение с ним, при этом образующийся солянокислый ω-аминоацетофенон получается достаточно чистым, не требует выделения и перекристаллизации и сразу же подвергается ацилированию хлористым бензоилом в водной среде при рh 8 с добавлением агента, связывающего хлористый водород. Это позволило исключить из синтеза уксусную кислоту и повысить экологическую чистоту стоков.

Предлагаемый способ заключается в том, что проводят бромирование ацетофенона на холоде почти без растворителя в токе азота, получают комплекс ω-бромацетофенона с уротропином в среде хлористого метилена при комнатной температуре при рh 7. После отгонки или фильтрации хлористого метилена образовавшуюся четвертичную соль разлагают на холоде (чтобы исключить осмоление продукта) при температуре не выше 14^оС спиртовым раствором соляной кислоты. Реакционную массу выдерживают 24 ч. Отфильтровывают выпавший в осадок хлористый и бромистый аммоний, а эфирный слой фильтрата упаривают под вакуумом при комнатной температуре. Остаток в колбе охлаждают до 5^оС и выделяют солянокислый фенациламин. Ацилированием полученной соли хлористым бензоилом в водной среде с добавлением углекислого натрия, связывающего хлористый водород, получают бензоилацетофенон, циклизация последнего в серной кислоте приводит к образованию 2,5-дифенилоксазола-1,3 (РРО).

По аналогичной схеме, используя в качестве исходного продукта вместо хлористого бензоила хлорангидрид соответствующей кислоты, можно синтезировать другие замещенные 2,5-диарилоксазолов, например, при использовании в качестве исходного продукта хлорангидрида дифенил-4-карбоновой кислоты, получают 2-(4-дифенилил)-5-фенилоксазол (БРО), а в случае дихлорангидрида терефталевой кислоты 1,1-бис-(5-фенилоксазолил-2)-бензол (РОРОР).

П р и м е р 1. Получение 2,5-дифенилоксазола (РРО).

В круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и трубкой для пропускания азота, загружали 61,84 г (60 мл) ацетофенона, 0,2 мл бромистоводородной кислоты, 4 мл хлористого метилена. При 5-10^оС по каплям придавали бром массой 77,55 г (объемом 25 мл). Подключали ток азота. После придачи всего брома реакционную массу перемешивали и продували азотом в течение 60-90 мин, после чего в реакционную колбу загружали хлористый метилен объемом 700 мл, отключали азот и небольшими порциями придавали углекислый натрий массой 4 г. При рh среды, равной 7, в реакционную колбу небольшими порциями загружали уротропин массой 80 г при температуре массы не выше 30^оС. Смесь перемешивали 3-4 ч при 22-25^оС, после чего выдерживали в течение 10 ч. Полученный комплекс уротропина и ω-бромацетофенона в виде белого осадка отжимали досуха. В колбу загружали охлажденную смесь этилового спирта объемом 600 мл и соляной кислоты массой 213 г. Реакционную массу перемешивали 2 ч при охлаждении и выдерживали в течение суток при температуре не выше 14^оС.

Выпавший осадок хлористого и бромистого аммония отделяли, а эфирный слой фильтрата упаривали под вакуумом. Остаток после упарки охлаждали до 5^оС в течение часа.

Выпавший осадок ω-аминоацетофенона солянокислого тщательно отжимали, дважды промывали на фильтре изопропиловым спиртом и высушивали при температуре не выше 60^оС.

Выход солянокислого фенациламина составляет 60-65 г, что в пересчете на ацетофенон составляет 67-70% Продукт плавится при 186-218^оС, в пределах не более 2^оС. Внешний вид: кристаллический порошок светло-сиреневого цвета.

П р и м е р 1.2. Получение бензоиламиноацетофенона.

В колбу загружали ω-аминоацетофенон солянокислый массой 45 г, воду объемом 270 мл, соляную кислоту массой 13,5 г и перемешивали до полного растворения осадка. Полученный раствор охлаждали до 8-10^оС и загружали бензоил хлористый массой 36,87 г. При перемешивании придавали натрий углекислый массой 35 г до рh, равной 8-9. Перемешивали в течение часа.

Выпавший осадок бензоиламиноацетофенона отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции промывных вод и высушивали при 50-60^оС. Выход 43,9 г, что составляет 70% в пересчете на ω-аминоацетофенон солянокислый. Продукт плавится при 120-126^оС в пределах не более 2^оС.

1.3. Получение 2,5-дифенилоксазола (РРО).

В колбу загружали серную кислоту массой 122,92 г и при перемешивании при температуре не выше 30^оС загружали бензоиламиноацетофенон массой 43,9 г. Перемешивали в течение 2 ч. При охлаждении к реакционной массе прибавляли воду объемом 540 мл при температуре 45±5^оС. Перемешивали 30 мин и нагревали до 70-75^оС с выдержкой еще 30 мин. Выпавший осадок после охлаждения отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции промывных вод. Продукт сразу же подвергали перекристаллизации из изопропилового спирта, затем подвергали двукратной перегонке под вакуумом (температура кипения 220^оС при 7-10 мм рт.ст.). Продукт плавится при 71-73^оС. Выход 33,41 г (82% в пересчете на бензоиламиноацетофенон). Внешний вид: белый кристаллический порошок.

Сцинтилляционная эффективность, не менее 80. Положение главного максимума спектра люминесценции 365±5 нм. Оптическая прозрачность, не менее:
при длине волны 380 нм 80
390 нм 85
400 нм 92
440 нм 95
П р и м е р 2. Получение 2-(4-бифенилил)-5-фенилоксазола (ВРО).

Аналогично примеру 1, но вместо хлористого бензоила на стадии получения бензоиламиноацетофенон (п. 1.2) берут раствор 49,02 г хлорангидрида 4-дифенилкарбоновой кислоты в 293 мл трихлорэтилена. Выход 57 г (74% от теоретического, считая на солянокислый фенациламин). Продукт очищают путем двукратной перекристаллизации из уксусной кислоты. Температура плавления 115-116^оС. λ_мак люминесценции в толуоле 390 нм. Абсолютный квантовый выход в толуоле 0,56.

П р и м е р 3. Получение 1,4-бис(5-фенилоксазолил-2)-бензола (РОРОР).

Аналогично примеру 1, но вместо бензоила хлористого на стадии получения бензоиламиноацетофенона (п.1.2) берут раствор 25,56 г дихлорангидрида терефталевой кислоты в 251 мл трихлорэтилена. Выход 30,6 г (92% от теоретического, считая на солянокислый фенациламин). Температура плавления 246-247^оС. λ_мак люминесценции в толуоле 420 нм. Абсолютный квантовый выход в толуоле 0,41.

В таблице приведен сопоставительный анализ предложенного способа получения 2,5-дифенилоксазола и способа-прототипа.

Предложенный способ сокращает количество технологических стадий от 5 (по прототипу) до 3; сокращает длительность технологического процесса от 108 ч (по прототипу) до 58 (процесс исключает очистку полупродуктов и сокращает время гидролиза до 1 сут вместо 3-х по прототипу); уменьшает трудоемкость процесса за счет исключения стадий выделения и очистки солянокислого фенациламина и бензоиламиноацетофенона; уменьшает количество кислых промстоков от 190,3 (по прототипу) до 74,8 кг; исключает применение ядовитой уксусной кислоты и непосредственный контакт с ω-бромацетофеноном; расширяет технологические возможности способа на другие замещенные 2,5-диарилоксазолов, в частности ВРО, РОРОР; увеличивает выход конечного продукта до 60%
Таким образом предлагаемый способ дает возможность организовать серийное производство 2,5-диарилоксазолов (в частности, РРО, ВРО и РОРОР), широко применяемых в настоящее время в сцинтилляционной технике и других областях народного хозяйства.

Использование: в химии гетероциклических соединений, в частности в способе получения 2,5-диарилоксазолов-органических люминоферов. Сущность изобретения: продукт 2,5-диарилоксазолы. Соединения получают бромированием ацетофенона на холоде бромом с отдувкой образующегося HBr газообразным азотом, полученный ω - бромацетофенон непосредственно в реакционной массе подвергают взаимодействию с уротропином, образующийся комплекс подвергают кислому гидролизу в спиртовой среде при температуре не выше 14^oС, полученный солянокислый фенациламин выделяют из реактора и сразу вводят в реакцию конденсации с хлорангидридом соответствующей кислоты в водной среде, затем осуществляют циклодегидратацию полученного амида концентрированной серной кислотой. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИАРИЛОКСАЗОЛОВ общей формулы I

где R₁-C₆H₅-, C₆H₅-C₆H₄-,

включающий синтез комплекса ω -бромацетофенона с уротропином, кислый гидролиз комплекса в спиртовой среде, обработку образующегося солянокислого фенациламина хлорангидридом соответствующей кислоты и последующую циклодегидратацию полученного амида концентрированой серной кислотой, отличающийся тем, что w -бромацетофенон, полученный бромированием ацетофенона бромом на холоду с отдувкой образующегося бромистого водорода газообразным азотом, непосредственно в реакционной массе подвергают взаимодействию с уротропином, а кислый гидролиз образующегося комплекса w-бромацетофенона с уротропином проводят при температуре не выше 14^oС, полученный солянокислый фенациламин выделяют из реактора и сразу вводят в реакцию конденсации с хлорангидридом соответствующей кислоты в водной среде.