СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРОБЕНЗ[G]ХИНОЛИНОВ Российский патент 1996 года по МПК C07D221/02 C07D221/08 

Изобретение относится к новому способу получения октагидробенз[g]хинолинов формулы I

где R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород или метокси, однако оба не могут представлять водород;
R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают алкил с 1-4 С-атомами.

По изобретению получают соединения формулы I, причем в первой стадии анион соединения формулы II

образует при сильно основных условиях, полученный анион переводят затем в кетенацеталь и во второй стадии протонирует кетенацеталь.

Перевод соединения формулы II в соответствующий анион можно осуществлять известным образом при сильно основных условиях, например воздействием сильного, ненуклеофильного в условиях реакции основания. В качестве основания применяют, например, дициклогексиламид лития, тетраметилпиперидид лития, изопропилциклогексиламид лития или предпочтительно диизопропиламид лития, который можно получать в месте нахождения. Предпочтительно применяют по меньшой мере один эквивалент основания на один удаляемый протон.

Образование аниона можно осуществлять в апротонном, полярном растворителе, например в простом эфире, как тетрагидрофуран, Целесообразно иметь температуру реакции между -110 и +50^oC, предпочтительно между -50 и 10^oC.

Перевод в кетенацеталь можно осуществлять известным образом, например реакцией о триалкилсилилгалогенидом, предпочтительно с триметилсилилхлоридом. Предпочтительно перевод в кетенацеталь проводят непосредственно после депротонирования в той жe самой реакционной среде. Предпочитают по меньшей мере один эквивалент триалкилсилилгалогенида на один эквивалент соединения формулы II. Температуру реакции целесообразно иметь в такой же области, как указано выше.

Фиксирование аниона как кетенацеталя гарантирует то, что при кинетическом протонировании протон может подвергаться воздействию только с требуемой стороны, т.е. сверху, и таким образом, практически образуется только аксиальное соединение.

Последующее кинетическое протонирование можно осуществлять или быстрой добавкой источника протонов при низкой температуре, например при температуре от -110 до -20^oС, или, наоборот, медленной добавкой кетенацеталя в источник протонов при температуре, например, от 20 до +30^oС, предпочтительно от -20 до +25^oC. В качестве источника протонов применяют, например, золу и/или метанол. Можно применять также кислоту, как например уксусную кислоту, соляную кислоту или винную кислоту, целесообразно в водной среде или также в органическом растворителе, например в простом эфире, как тетрагидрофуран, или в спирте, как например, в метаноле, или в их смеси,
Способ по изобретению представляет эпимеризацию, которая позволяет переводить соединения формулы II практически количественно в эпимерное соединение формулы I.

Исходные соединения формулы II можно получать например по приведенной схеме реакций.

Все эти реакции можно осуществлять известным образом. Так, получение соединений формулы IV можно осуществлять из соединений формулы III (способ а) например с NH₄-ацетатом (получаемым в месте нахождения из NH₃ и уксусной кислоты) в присутствии средства дегидратации, особенно молекулярного сита.

Способ б) представляет классическое восстановление енамина и может быть осуществлен, например, каталитически или с борогидридами, как NaBH₄.

Присоединение по способу с) может оcущеcтвлятьcя при комнатной температуре.

Циклизация (способ d) сама по себе известна как реакция Дикмана и может осуществляться например нагреванием при температуре около 80^oС в приcутcтвии основания, как метилата Nа. При этом образуются практически исключительно соединения формулы VII, где циклы А и В транс-соединены.

Для восстановлении 4-оксосоединений формулы VII до 4-ОН-соединений формулы VIII (способ е) сначала защищают NН-группу обычной N-защитной группой, как бензилоксикарбонилгруппа (BОС), затем восcтанавливают оксо-группу при помощи известного восстановителя, как NаBН₄, до ОН-группы. После этого удаляет защитную группу, например BOС, известным образом, например гидрогенолизом с Pd/C в качестве катализатора.

Способ f) представляет классическое N-алкилирование и может быть осуществлен, например, с алкилгалогенидом в присутствии основания, как K₂CO₃.

Соединения формулы IX подвергают дегидратации обычным образом до соединений формулы X (способ g), предпочтительно с хлористым тионилом в качестве средства дегидратации.

Наконец, а cоединениях формулы X гидрируют двойную связь, например, при помощи никеля Ренея в качестве катализатора, что дает рацемат 3d-алкоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,10,10аα и 3b-алкоксикарбонил-1,2,3,4,4а, 5,10,10аb-октагидробенз[g]хинолина.

Соединения формулы III известны или могут быть получены известным образом.

Соединения формулы I, как изложено например в европейской заявке на патент N 77754, показывают интересные фармакологические свойства, например РRL-снижение и наркотические свойства. Далее, их можно применять в качестве исходного продукта для получения других, также упомянутых в вышеназванной заявке на патент октагидробенз[g]хинолинов. Последние можно получать превращением -COOR₄-группы, как указано в европейской заявке на патент, или другим обычным образом, например восстановлением -COОR₄-группы до CH₂OH-группы, или превращением до группы амида или нитрила. Например, соединения формулы I можно применять для получения соединений формулы Iа

где R₃ определен выше;
R'₁ и R'₂ соответственно обозначают независимо друг от друга водород, гидрокси или метокси, с тем условием, что R'₁ и R'₂ не могут оба обозначать водород;
R₉ и R₁₀ соответственно обозначают независимо друг от друга Н или C_1-3-алкил или вместе -(CH₂)₄- или -(CH₂)₅-.

Соединения формулы Iа можно получать по схеме реакций, приведенной в конце текста.

R₁ и R₂ соответственно обозначают независимо друг от друга водород или метокси, с тем условием, что R₁ и R₂ не могут оба обозначать водород;
R"₁ и R"₂ соответственно обозначает независимо друг от друга водород или гидрокcи, с тем условием, что R"₁ и R"₂ не могут оба обозначать водород.

Стадию способа i) можно осуществлять известными методами.

Стадию способа ii) можно осуществлять, например, превращением хлористого нитрокcила. Целесообразно применять растворитель, например тетрагидрофуран. Температура реакции составляет предпочтительно между -40^oС и 0^oС.

Стадию способа iii) осущеcтвляет ацилированием с подходящей аминосульфокислотой, например, соединение HO-SO₂-N(R₉)R₁₀ или с ее реактивным производным. Подходящие реактивные производные включают соответствующие хлорангидриды и бромангидриды кислоты. Превращение целесообразно проводить в присутствии органического основания, как триэтиламин, и в инертном органическом растворителе или разбавителе, как хлороформ, при нормальной или слегка повышенной температуре.

Отщепление эфира по стадии способа iv) можно осуществлять, например, превращением с HBr, BBr₃, или NaSCH, в присутствии инертного органического растворителя или разбавителя, как метилендихлорид или диметилформамид. Превращение целесообразно проводить при температурах например от -70^oС до 0^oС (HBr или BBr₃) или 100^oC до флегмы (NaSCH₃3).

ПРИМЕР 1. 6-метокси-3α-метоксикарбонил-1-n-пропил-1,2,3,4,4aa,5,10,10ab- oктагидро-бенз[g]хинолин.

Раствор 19,2 мл (0,14 мол) диизопропиламина в 240 мл тетрагидрофурана охлаждают до -30 до -40^oС. В течение 15 30 минут туда добавляет 83 мл (0,13 мол) n-бутиллития в гексане. Смесь дополнительно перемешивают в течение 15 минут. Затем в течение 30 минут при охлаждении до -30 до -40^oС закапывают раствор 35,8 г 6-метокси-3b-метоксикарбонил-1-n-пропил-1,2,3,4,4аa, 5,10,10аb- октагидро-бенз[g] хинолина в 240 мл тетрагидрофурана. Затем перемешивают 45 минут. После этого добавляет раствор 21,5 мл (0,17 мол) хлористого триметилсилила в 20 мл тетрагидрофурана в реакционную среду и перемешивают дальше в течение 45 минут при температуре от -30 до -40^oС.

Затем эту смесь добавляют в раствор 40 мл 30-ной соляной кислоты, 40 мл воды и 200 мл метанола, причем в период этой добавки (около 30 минут) поддерживают температуру между 15 и 25^oС. Потом туда добавляет 100 мл 20-ного водного раствора NaCl, 40 мл концентрированной NH₄OH и 200 мл толуола. Дополнительно перемешивают и затем разделяют фазы. Водную фазу удаляют, органическую фазу промывают 100 мл 20-нoго водного раствора NaCl. После выпаривания органической фазы при пониженном давлении остаток растворяет в 120 мл пeтролейного эфира нагреванием приблизительно до 75^oС. Затем охлаждают до 0 5^oС приблизительно в течение 30 минут. Образованное твердое вещество фильтруют и сушат при температуре, которая не превышает 50^oС, в течение 15 часов.

ПРИМЕР 2. 1-n-пропил-3a-диэтилсульфамоиламино-6-гидрокси-1.2.3.4.4аa- 5.10.10аb-октагидро-бенз[g]хинолин (рацемат).

2,7 мл трехбромистого бора в 30 мл CH₂Cl₂ добавляют по каплям при -30^oС в раствор 1,9 г 1-n-пропил-3a-диэтилсульфамоиламино-6-метокси1,2,3,4,4аb, 5,10,10аa-октагидро-бенз[g] xинолина (рацемата) в 70 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 часа при температуре от -З0^oС до -10^oС, добавляют 100 мл 1 н. KHCO₃, величину рН устанавливают до 12 добавкой 1 н. NaОН, и полученную смесь экстрагируют несколько раз при помощи хлористого метилена. Органические фазы промывают до нейтрального состояния посредством H₂O, сушат на Na₂SO₄ и сгущают, причем появляется коричневая пена. Последняя поглощается в 80 мл CH₂Cl₂/MeОH (1:1), туда добавляют 9 мл 7 н. НСl в CH₃OH, и всю смесь кипятят 15 минут при флегме. Продукт сгущают, экстрагируют диспергированием между CH₂Cl₂/I и NаОН, органические фазы промывают до нейтрального состояния при помощи H₂O, сушат на Na₂SO₄ и выпаривают. Твердый остаток растворяют кипячением в простом диэтиловом эфире/гексане, охлаждают и фильтруют, причем заглавное соединение получают как порошок бежевого цвета: точка плавления 122,5 124^oС.

Исходное вещество получают следующим образом.

а) 1-n-пропил-3b-карбазоил-6-метокси-1,2,3,4,4aa,5,10,10ab -октагидро-бензо[g]xинолин (pацемат).

18,5 мл гидразингидрата добавляют в раствор 3,5 г 1-n-пропил-3a-метоксикарбонил-6-метокси1,2,3,4,4аa,5,10,10аb- октагидро-бензо[g]хинолина (рацемата) (полученного по примеру 1) в 60 мл метанола и перемешивают реакционную смесь около 15 часов при 50^oС. После сгущения и сушки при высоком вакууме поглощают остаток в простом диэтиловом эфире, сушат на Na₂SO₄ и выпаривают, причем получают заглавное соединение как желтое масло, которое при отстаивании выкристаллизовываетcя: точка плавления 84-86^oC.

б) 1-n-пропил-3a-амино-6-метокси-1.2.3.4.4аa. 5.10.10аb- октагидро-бенз[g]хинолин (рацемат).

8 мл 1 н. хлористого нитрозила в растворе тетрагидрофурана добавляют при -З0^oС к раствору 2,5 г продукта из стадии (а) в 80 мл тетрагидрофурана. Через 5 минут реакция заканчивается. Полученную реакционную смесь кипятят при флегме в течение 1 часа, добавляют 50 мл 2 н. НСl, кипятят раствор в течение еще 2 часов при флегме, охлаждают, сгущают, остаток регулируют до рН 12 добавкой 2 н. NаОН и экстрагируют при помощи CH₂Cl₂. Органическую фазу сушат на K₂CO₂ и сгущают, причем получают заглавное соединение как коричневое масло. Продукт применяют непосредственно для следующей реакции, как описано выше.

с) 1-n-пропил-3a-диэтилсульфамоиламино-6-метокси- 1,2,3,4,4aa,5,10,10a, 10ab-октагидро-бензо[g]xинолин (рацемат).

1,5 г 1-n-пропил-Зa-амино-6-метокси-1,2,3,4,4аa,5,10,10аb- октагидро-бенз[g] xинолина (рацемат) и 3,0 мл триэтиламина добавляют к раствору 1,9 г хлористого диэтилсульфамоила в 50 мл хлороформа, и реакционную смесь перемешивают около 15 часов при 50^oС. Добавляют 50 мл 1 н. раствора Na₂CO₃, и смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре и экстрагируют диспергированием между CH₂Cl₂/H₂O. Органическую фазу сушат на Na₂SO₄, выпаривают и очищают хроматографией, причем получают заглавное соединение как желтое масло, которое выкристаллизовывают из диэтилового эфира/гекcана при -20^oС; точка плавления 88 89^oС. ЫЫЫ2 ЫЫЫ4

Использование: в качестве соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Сущность: получение октагидробенз[g]хинолинов ф-лы I взаимодействием соединения ф-лы II с сильным основанием, например n-бутиллитием, полученный анион IIa подвергают реакции с триалкилсилигалогенидом и полученный кетенацеталь IIв протонируют с помощью источника протонов, например соляной кислоты. Структура соединения ф-лы I, II, IIа, IIв. 4 ил.

Способ получения октагидробенз[д]хинолинов общей формулы I

где R₁ и R₂ независимо друг от друга водород, метокси, при этом оба не могут означать водород;
R₃ и R₄ независимо друг от друга, С₁-C₄-алкил на основе соответствующих октагидробенз[д]хинолинов, отличающийся там, что в качестве соответствующего октагидробенз[д]хинолина используют соединеиие формулы II

где R₁ R₄ имеют указанные значения,
которые подвергают взаимодействию с сильным основанием, например, п-бутиллитием, полученный анион формулы IIа

где R₁ R₄ имеют указанные значения, подвергают реакции триалкилсилилгалогенидом и полученный кетенацеталь формулы II в

протонируют с помощью источника протонов, например соляной кислоты.