Способ получения производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C211/58 A61K31/133 

дующих случаев: если ОН стоит в положении 6 и RI - водород, тогда NR4 RS может означать NN2; если ОН .стоит в положении 5 H.Ri водород, тогда NR4R5 - NHj или NHCHs, или их солей.

Соединения формулы 1 могут существовать в виде энантиомеров или в виде рацематов и могут найти применение в качестве фармакологически-активных соединений.

Известен способ, основанный на реакции йштия алкокси- или бензилокси-защитных трутш с помощью разбавленных кислот 1.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей формулы 1 в соединении общей формулы

«2ч

(и)

где R - С1-С4-алкил или бензил, RI имеет те же значения, что и Р и дополнительно может означать С -С4-алкокси или бензилокси, алкокси или бензилокси переводят в свободный гидроксил с помощью иодистоводородной, бромистоводородной, хлористоводородной кислот при О-100° с или бортрибромида при 0--50°С, или путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора платиновой группы с последующим вьщелением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.

Пример. 2-амино-1,2,3,4-тетрагидро-8- окси- 2- оксимет ил нафталин.

2-Амино-2-карбокси-1,2,3,4-тeтpaгидpo-8мeтoкcинaфтaлин.

К суспензии 50 г 8-метокси-2-тетралона в 350 мл изопропанола добавляют 28 г цианида калия вместе с 76,5 г карбоната аммония. Смесь перемещивают при 60 С в течение

20ч, охлаждают до комнатной температуры, смеишвают с 400 мл воды и при4С оставляют стоять для кристаллизации, при этом выкристаллизовывается 8- метокси-2-спирогидантоинтетралин с т.пл. 216-217° С. Суспензию

21г 8-метокси-2-спирогидантоинтетралина в 130 мл пропиленгликоля смешивают с 42 мл 407е-ного водного раствора гидроокиси натрия и в течение 24 ч нагревают при перемешивании до 190° С. Охлажденный раствор обесцвечивают активированным углем, доводят добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1, полученный осадок отфильтровывают и маточный раствор доводят до рН 5,5 добавлением буферного раствора карбонат натрия/уксусная кислота. Выкристаллизовавшееся из этого раствора целевое соединение после выделения и сушки имеет т.пл. 228230 С.

2- Амино-1,2,3,4- тетрагидро- 8- метокси- 2- оксиметилнафталин.

Суспензию 14,5 г 2-амино-2-карбокси-1,2,3,

0 4-тетрагидро-8-метоксинафталина в 400 мл тетрагидрофурана при перемешивании (аппаратура находится в токе азота) прикапывают к 525 мл 1 М раствора диборана в тетрагидрофуране. Реакционный раствор кипятят с об5 ратным холодильником в течение 12 ч, непосредственно после этого охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 400 мл метанола и испаряют. Остаток смешивают с 300 мл 2 н. этанольного раствора хлористого водоро да, кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, испаряют охлажденный раствор и осадок встряхивают непосредственно после этого с 1 н. раствором гидроокись натрия/метиленхлорид. Органическую фазу испаряют доJ суха, остаток хроматографируют на снликагеле смесью 10%-ного раствора аммиак/метиленхлорид и метанол (9:1). Целевое соединение, которое выделяют в виде масла, растворяют в смеси этанол/эфир (1:1) для переведения в его гидрохлорид, смешивают с одним эквивалентом 4 н. раствора эфирного хлористого водорода и оставляют стоять при 4°С для кристаллизации, при этом получают гидрохлорид целевого соединения с т.пл. 153-154°С.

2-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-8-окси-2-оксиметилнафталин.

5 г гидрохлорида-2-амино-1,2,3,4-тетрагидро- 8- метокси- 2-оксиметш1нафталина суспендируют в 100 мл метиленхлорида и смешивают

с 6,8 мл бортрибромида. Реакционную смесь п,

перемешивают в течение 4 ч при комнатной

температуре, смешивают непосредственно после этого с 10 мл метанола, и испаряют реакционную смесь. Остаток в результате пятикратного испарения с порциями по 50 мл эта нола освобождают от борэфира, встряхивают со смесью 1 н. водного раствора карбоната калия и смесью меткленхлорид/изопропанол (2:1) и остаток высушенной, перегнанной органической фазы хроматографируют на сили0 кагеле смесью 10% раствора аммиака, метиленхлорида и метанола (7:3). Полученное в виде пены целевое соединение растворяют в этаноле, смешивают с эфирным раствором хлористого водорода и оставляют стоять при -10° С,

5 при этом получают целевое соединение в виде его гидрохлорида с т.пл. 191-193°С.

П р и м е р 2. 2-амино-1,2,3,4-тетрагидро-6-ацетокси-2-ацетоксиметил-нафталин. 5 Суспензию гидробромида 1 г 2-амино-1,2,3,4 -тетрагидро-6-окси- 2-оксиметиляафталина в 12 мл трифторуксусной кислоты смешивают с 1 мл ацетилхлорида, после чего все сразу же при удалении газа переходит в раствор. Затем перемешивают еще 1,5 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого проводят лиофилизацию. Остаток растирают в 50 мл эфира, отсасывают и промывают 50 мл эфира. П р и м е р 3. Гидрохлорид Ы-(2-(3,4-диметоксифенил) -этил) -2-метиламино-1,2,3,4-тетрагидро-6-оксинафталина. 4,6 г N-(2-(3,4-димeтoкcифeнил)-aцeтил)2-метиламино-1,2,3,4-те1рагидро-6-оксинафта-.лина при перемешивании суспендируют в 70 мл тетрагндрофурана, прибавляют по каплям 65 мл 1 М раствора диборана в тетрагвдрофур не к этому раствору и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, непосредственно после этого перемешивают ее при 60° в течение 3 ч. Охлажден ный реакционный раствор смешивают с избытком 4 н. соляной кислоты. После этого испаряют досуха, остаток смешивают с метанолом, испаряют, и эту операцию повторяют несколько раз.-Полученный таким образом остаток хрома тографируют на силикагеле смесью метилеихло рид/метанол (9:1). Вьзделенное таким образом целевое соединение растворяют в метаноле, смешивают с метанольным раствором соляной кислоты и испаряют досуха. Остаток растворяют в 50 мл изопропанола и осаждают целевое соединение в виде его гидрохлорида добавлением 300 мл эфира (т.пл. выше 95С). Применяемый в качестве исходного продукта М-р-(3,4-диметоксифенил) ацетил)-2-метиламино- 1,2,3,4-тетрагидро-6-оксинафталин получают в результате взаимодействия 6-окси-2-метш амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина с окси сукцинимидоэфиром 3,4-диметоксифен1ш-уксусной кислоты в диметилформамиде при комнатной температуре. По аналогии с приведенными примерами и при применении соответствующих исходных соединений получают и другие соединения формулы I. Формула изобретения Способ получения производных 2-амиио-1,2, 3,4-тетрагидронафталина общей формулы I 2 «i

где RI - водород, окси, галоген, Ci-C4-алкил, С1-С4-алкилсульфониламино,

где R - Cj-С4-алкил или бензил, RI имеет те же значения, что и R и дополнительно CFjSOiNH, CCtjSOjNH, CHjOH, CH,-O-CO-(CHj)n-R6 или CHj-O-COR7, где RV - водород или Ci-Ci9 алкил и n 0-5. R группа общей формулы дОЗ У и уг независимо друг от друга - водород, галоген, С1--С4-алкил или Cj-С4-алкокси, или у и У2 С соседним С-атомом вместе обозначают метилендиокси; водород, и в том .случае, когда RJ - хлор, представляет собой также хлор; водород, CHjOH, CH -O-CO-R, или CHj-0-CO-(CHi)n - водород, С,-С4-алкил, С -Св-циклоалкил или (CHj)n - Re. где Rg группа общей формулы г. где Уз, У4 У5 независимо друг.от друга - водород, галоген, Ci-C4- кил, Cj-С4-алкоксил-, ОН, или Уз и У4 У соседнего С-атома вместе обозначают метилендиокси. водород или С1-С4-алкил или R и RS вместе представляют собой (СН2)4, (CHj)s или (СН2)б, причем, если RJ и RS обозначают свободную или ацилированную CHjOH, они являются идентичными, при условии, что в случае Яз - водород и RJ - водород, ОН или алкил, NR4Rs не может обозначать свободную или замещенную только алкилом или бензилом аминогруппу или не может - обозначать гетерокольцо, кроме следующих случаев: если ОН стоит в положении 6 и R, - водород, тогда NR4Rs может означать NHj; если ОН стоит в положении 5 и RI - водород, тогда NR4R5 NHj или NHCHs, ей, отличающийся тем, инении общей формулы II

1 9271108

может означать С1-С4-алкокси- или бензилок-Приоритет по признакам:

си, алкокси или бензилокси переводят в сво-07.12.76 при RI - водород или ОН; Rj

бедный гидроксил с помощью иодистоводо-водород; Вз - R4 и R; водород

родной, бромистоводородной, хлористоводород-или С1-С4-алкил.

ной кислот при О-100° с или бортрибромидаs 05.01.77 при RI-RS - водород.

при , или путем катадитического гидри-Источники информации,

рования в присутствии катализатора платино-принятые во внимание при экспертизе

вой труппы с последующим выделением целе-i. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия амивого продукта в виде свободного соединениянокислот и пептидов. Мир, 1965, с. 757,

или соли.386.