(54)
СПОШБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изо текие ошоснтся к способу получений новых соеданений, которые могут найти прнмене НИ19 в медащше. В литературе цироко извесшы меюды ката лишческого гидрирования двойной связи копьце или кетогруппы (1). С целью изобретения синтеза новых фармако : логически активных соединений предлагается способ получения гетероциклических соединений общей формулы , ООЭпз (О где RI-ВЗ - водород иди алкил, содержащи 1-4 атома углерода, или их солей, основанный на известной реакдаи и заключающийся в том, что соединение общей формулы Re где RI и Rj имеют указанные значения; R, - водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкилоксикарбоиотьный или арил оксикарбошшьньш остаток; R4 и RS вместе - ююлород; Пб - водород шш R4 и R вместе - связь, а RS - водород. восстанавливают. Целевой продукт выделяют или переводят в его адш тивную соль с кислотой. Атомы водорода в положениях 4а и Па бетзо 5,6 циклогепга 1,2-Ь пиридина могут располагаться в цис- или трдно положениях. Предпочтительными являются такие соединения общей формулы (I), где атомы водорода в положениях 4а и Па находятся по отношгш1ю друг к другу в фоне-положешш. Соединега1Я общей формулы (II) восстанавливают известными методами, например каталитическим гидрированием, которое ведут при давлении водорода 1-5 аш и 10-100°С, применяя в качестве катализатора платину или палладий. Если используют соединения общей формулы (И), где R4 и RS вместе - кислород, каталитическое гидрирование ведут в присутствии силыюй минеральной кислоты.
Полученные соединения общей формулы (I) могут находиться в форме свободных оснований или в виде их аддитивных солей с кислотами. Свободные основания известными способами моут быть переведены в аддитивные соли с 1&слоами и наоборот. Напртмер соединения общей фор 5 улы (Т) образуют аддитивные соли с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная кислота, или с такими органическими кислотами, как малеиновая кислота, фумаровая кислота или нафталин-1,5-дисульфокислота.
При мер. 7ракс-2,3,4,4а,5,6,11,11а-окта, гищх 8-изопропиламиио-2-метил-1Н-бензо 5,6 клогепта {1,2-с пиридин.
Смесь 10 г г7иис-2,3,4,4а,11,11а-гексашдро8-изо11рош ламино-2-мепш-1Н-бензо 5,6 цикло- 15 гепта 1,2-с пиридина и 1 г 10%-шго палладия на угле в 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 5 атм. Цосле отделения фильтрованием катализатора фильтрат разбавляют водой, под- 20 щелачивают раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор промьшают водой до нейтральной реакции, сушат, над сернокислым натрием и упартвают. К полученному остатку прибавляют малеиновую кислоту, 25 взятую в теоретически рассчитанном количестве, причем реакцию проводят в этаноле. Выделивщийся в виде кристаллического осадка. гидромалеинзт соединения отфильтровьшают и перекристаллизовм вают из этанола. Т. Ш1. 185°С (разл).30
Исходное соединение Получают следующим образом.
А. В раствор, содержащий 136 г триэпшового эфира фосфоноуксусной кислоты в 125 мл диметилформамида (ДМФА), вводят порциями3
при охлаждении льдом 67 г бутилата калия. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и прибавляют к раствору, содержащещ 105 г этилового эфира 3-бензил-4-оксо-1-пиперидишсарбоновой кислоты в 90 мл абсолютного толуола, по каплям таким образом, чтобы температура не превышала 35° С. Затем смесь перемещивают 18 ч при 70 С, охлаяфшют до О-10° С и прибавляют по каплям 400 МП 2,5 и. соляной кислоты. После разбавления 800 мл бензола раствор перемещивают 30 мик, орга1шческую базу отделяют, промьюают 10%-ным раствором углекислого калия и водой, сушат над сернокислым натрием н упартвают. Остаток подвергают перегонке в высоком вакууме, причем этиловый эфир 1-этоксикарбонил-З-бензил-4-пиперидилиденуксусной кислоты перегоняется при 160165° С/0,005 мм рт.ст.
Б. Раствор, содержащий 114 г полученного в П.А этилового эфира в 120 мл, этилового эфира уксусной кислоты, гидрируют в присутствии 15 г 10%-ного палладия на угле при давлении 10 ати и 50С 18 ч. После отделения катализатора растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полу.ченный в качестве остатка этиловьш эфир 1-эгоксит арбонил-3- бензил-4-пиперид1шуксусной кислоты (смесь изомеров) без дальнейшей ощ1сткн используют на последующей стадии,
В. Смесь 114 г получешюго в п.Б эфира И 2 л концентрированной соляной кислоты нагревают при перемешивании 24 ч при температуре кипения, упаривают до получения сухого остатка, сушат 2-3 ч при lOOC в высоком вакууме. Оставшийся неочищешя га гидрохлорид 3-бензил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) применяют на последующей стадии. Неочищенный продукт перекристаллизовьтают из ацетона, получая о-изомер с Т..ПЛ. 178-179°С.
Г. Смесь, состоящую из 95 г полученного в п.В гидрохлорида, 30 t,m концентрированного раствора аммиака, 900 мл 33%-ного раствора форм альдегида и 140 мл 90%-ной муравьиной кислоты, нагревают 18 ч при температуре кипения CMRси, охлаяздают до комнатной температуры, смепш,вают со 120 мл концентрированной соляной кислоты, упартвают при пониженном давлении до получения сухого остатка, затем остаток сушат в вьь соком вакууме 5 ч пря 100° С. Полученный неочищенный гидрохлорид 3-бензш1-1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) используют далее без дополнительной очистки.
Д. Полученный в п.Г неочище}шый гадрохлорид растворяют в 2,5 л абсолютного этанола, раствор смешивают с 12 мл концеитрирова1шой серной кислоты, нагревают 24 ч при температуре кипения, затем еще раз смешивают ,с 12 мл концентрированной серной кислоты и вновь нагревают 24 ч при температуре кипения. Затем смесь упаривают при пониженном давле1пш до объема
5Ьо МП, остаток разбавляют 2 л воды со льдом промьшают эфиром и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок маслообразный продукт экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, суиат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток перегоняют в высоком вакууме, причем этиловый эфир 3-бензил-1-кю1ил-4-Ш1перидинуксу& ной кислрты (смесь изомеров) перегоняют 120-125 С/0,02 мм рт.ст.
Е К 250 г предварительно нагретой до 100° С полифосфорной кислоты медленно прибавляют 27 г полученного в пЛ эфира, температуру сме. си повышают до 130°С и перемешивают при указанной температуре 2ч. После охлаждания до комнатной температуры смесь выливают в 1 л воды, полученный раствор промьшают эфиром и подщелачивают (рН 9-10) углекислым калием. Вьщелившийся в виде маслообразного продукта 1,2,3,4,4а, 5,11,11а-октагидро-2-метил-6Н-бензо 5,6 циклогепта 1,2-с пиридин-6-он экстрагируют эфиром, промьшают,водой, сушат над сернокислым натртем, упаривают и перегоняют остаток в высоком вакууме. Т. кип. смеси изомеров 135 14СРС/0,05ммрт.ст Разделеьше изомеров. ftiCTBOp 95 г смеси изомеров в 300 мл этанола смешивают с раствором, содержащим 48 г фумаровой кислоты в 1000 мл этанола, смесь вьк держивают при комнатной температуре в течение 48 ч, причем происходит кристаллизация гидрофуМарата 7ра«с-1,2,3,4,4а,5,11,11а-окхагидро-2-ме1илбН-бензо 5,6 циклогепта 1,2-Ь пиридин-6-о на, т. Ш1. 201-202°С (из этанола). Оставшш1ся при первой кристаллизации мато1шьш раствор упаривают досуха, остаток смешивают с водой и хлорист метиленом и подщелачивают раствором гадроокиси натрия. После отделения органической фазы водную фазу еще 3 раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические растворы промьюают водой, сушат над углекислым калием н упаривают. Полученньш остаток растворяют в изопропиловом спирте и продукт переводят в гид рохло{жд под действием эфирного раствора хлористого водорода. После вьздерживания в течение шскольких часов п{ж 0°С гидрохлорид цис-1, 3,4,4а,5,11,11а-окгагидро-2-метил-6Н-бензо 5,6 циклогепта 1,2-с пиридин-6-она отфильтровывают и перекристаллизовьтают из изопрошшового спирта, т. Ш1. 241-243° С. Ж. 177 г гракс-1,2,3,4,4а,5,П,11а-октагндро 2-метил-бН-бензо 5,6 циклогепта 1,2-с пиридин-бона растворяют в 460 мл 98%-ной серной кислоты при 0°С. В течение 15 мин аря температуре от -10 до -5° С прибавляют по каплям смксь 62 мл 72%-ной азотной кислоты и 94 мл 98%-1юй серной кислоты, перемешивают 15 мин при указанной температуре, затем выливают на лед и доводят до щелочной реакции (рН 12-14) концштрированным раствором : гидроокиси натртя при сильном охлаждении. Выделившийся в осадок продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промьшают водой, сушат над сернокислым натрием и упартвают. Полученный в виде остатка 73М«с-1Д.З,4,4а,5,11,11а-октагидро-2-метил-8-нитро-6Н-бензо 5,6} циклогепта 11,2.с} пириди№-6-ои перекристаллиэовьюают из смеси хлортсгого метилена и гексана, т.пл. 117-119°С. 3. Раствор 50,0 г полученного в п. Ж сосдунения в 500 мл этанола гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 2,5 г палладия (10%-ный) на угле. После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают н полученный раствор упаривают досуха, получая в результате перекристаллизации остатка из бензола. Т. пл. 150-151° С. И. Йствор 10,0 г гранс-8-амино-1,2,3,4,4а, 5,11,11а-6ктагидро-2-метал-6№бензо 5,6 циклогепта 11Д-с пиридин-б-она в 200 мл ледяной уксусной кислоты и 55 МП ацетона гидрируют в присутствии 5 г Южного палладия на угле при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглошения теоретически рассчитанного колщества водорода катализатор отфильтровьшают И полученный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия (рН 12-14), затем эксграгируют хлортстым метиленом. Органический раствор промьшают водой, сушат его над сернокислым.натрием и упа «1вают. Полученный в виде маслообразного остатка rpafic1,2,3,4,4а,5,11,11а-октагидро-8-изопропиламнно-2-метил-бН-бензо 5,6 ш клогепта 1,2-с пириДИН-6-ОН переводят в гидрофумарат в этаноле. Т. пл. 233-235°С (разл). К. К суспензии 4,1 г литийалюмишшгидрата в 400 мл безводного диэтилового эфира при комнатной теитературе в течение 1 ч прибавляют по каплям раствор, содержащий 9,5 г тухшс-1,2,3,4, 4а,5,11,1 la-oктaгидpo-8-изoпpoшIлaминo-2-мeтил 6Hбeнзo 5,61 циклогепта 1,2-с пиридин-6-она в 80 мл безводного тетрападрофурана, перемешивают 2 ч п$зи комнатной температуре и затем при (ИЛЬНОМ охлаждеиш и 0-5°С смешивают по каплям с 80 мл этилового эфира уксусной кислоты и с 50мл воды. После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтруют через диатомовую землю, филырат упаривают досуха и полу 1енный остаток растирают со смесью дкэтилового эфира и петролейного эфира. Получают 7ранс-2,3,4,4а,5, 11,11а-октап1Дро-8-изопроши1аммно-2-метнл- 1Нбензо С5,6 ииклогепта 1Д-с1 пир«дин-б-ол, тля. 168-171°С Л. I CTBOp, содержащий 15ft г получшного в п. К соед1ше1шя в 150 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают 45 NMH при температуре кипения, затем подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси нлгркя и экстрагируют хлористьпл метиленом. Органический раствор промьюают водой, сушат над сернокислым натрием, упаривают, полученный остаток смешивают с фумаровой кислотой в этаноле, получая в результате кристаллизации гидрофумарат 1рако-2,3,4,4а,5,11,Па-гексагид} ро-8-изопропиламино-2-метил-1Н-бензо 5,6 цикло гепта 1,2-с пиридина, т. пл. 210-211° С Формула изобретення 1. Способ получения гетероцикпнческнх соединений обсцей формулы Ьз (1) где Ri-Ra - водород или апкил, содержащий 1-4 атома углерода; или их солей, отличающийся тем что соединение общей формулы R4BsBs где KI и RJ имеют указанные значения;
1613721 8
Й7 - водород, алккп, содержащий 1-4 «толе2. Способ по пЛ, отличающийся
углерода, алкш1оксикар6онипьньо1 или арилокси-тем, что восстановлетое проводят путем каталитакарбонильный остаток;ческого гидрирования.
R4 .и RS вместе - кислород;
Re - водород или R4 и Re вместе - связь,Источшки информации, принять во внимание а RS - водород,3 при экспертизе: восстанавливают и целевой продукт выделяют или переводят в его аддитивную соль1. Бартошввич Р. и др. Методы восстановлес кнслотЫ1.кия органических соединений. М., I960.
