Способ получения 9 - метилстероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/10 

где Rs обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и либо каждый из обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, либо оба R вместе с атомами кислорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигруппу, подвергают воздействию водной кислой среды, и выделяют полученный продукт известными приемами.

Способ по изобретению осуществляют таким образом, что на соединения формулы II воздействуют сильно кислой средой со значением рН 3 или ниже, например 1-2, в течение относительно непродолжительного времени, например 3 час. Для получения сильно кислой среды употребляют, например щавелевую кислоту, «-толуолсульфоновую или минеральную кислоту, такую как хлористоводородная. Способ можно проводить в не сильнокислой среде, при рН выше 3, предпочтительно 3-5, однако при этом время реакции увеличивается и реакция протекает более 3 час. Для получения слабокислой среды применяют органические кислоты, щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можпо проводить при температурах О-100°С, предпочтительно 15-50°С, в инертном смешивающемся с водой растворителе, предпочтительно в низшем спирте, например метаноле. Если водорастворимая органическая кислота в условиях реакции является жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции. Дополнительные растворители можно также применять. Присутствии воды необходимо. Полученные таким образом соединения формулы I можно выделять и очищать известными приемами.

Пример 1. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17:р-ол-3-он.

А. 17-этилендиокси-11р-окси - 3 - метоксиэстра-1,3,5(10)-триен.

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5 (10)триен-3,1 lp-диола и 30 г безводного карбоната калия в 75 мл метанола и 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 час при перемешивании до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют прибавлением 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгоняют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, дающий после перекристаллизации из эфира 17-этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) - триен; т. пл. 125-126°С.

Б. 17-Этилендиокси-З - метоксиэстра - 1,3,5 (10)-триен-11-он.

К перемешиваемому раствору 5,13 г и 17этилендиокси-11р-окси-3 - метоксиэстра - 1,3,5 (10)-триена в 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г М,М-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусную кислоту. Затем перемешивают при

комнатной температуре 1V2 час и затем разбавляют смесь прибавлением 50 мл эфира. Прибавляют но каплям раствор 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. При этом получается суспензия, которую перемешивают 40 мин при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток подают на колонну силикагеля и элюируют хлороформом, содержащим различные процентные части метанола. Фракции, которые элюируют хлороформом, содержащим 5% метанола, соединяют и выпаривают досуха. При этом получается остаток, который перекристаллизовывают из гексапа - эфира (1:1). Полученный таким образом 17-этилендиокси3-метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-11-он, т. пл. 122-123°С.

В. 17-этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1,3,5 (10)-триен-11-он.

К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 10,5 г 17-этилендиокси-З-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калш-третбутоксида в н-бутиловом спирте. Затем температуру повыщают до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 час. Затем прибавляют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Соединенпые органические вытяжки промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получается масло, которое перекристаллизовывают из эфира. При этом получается 17-этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5(0)-триен-11-он; т. пл. 142-145С.

Г. 17-Этилепдиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1,3,5(10)-триен-11-она, 1 г гидразиндигидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликоля нагревают до 130°С и держат при этой температуре 2V2 час. Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в виде гранул и температуру повышают до 210°С. Эту температуру держат в течение 2V2 час, причем медленно отгоняют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Образуется осадок, который отфильтровывают. Остаток на фильтре растворяют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остается остаток, который перекристаллизовывают из гексана - эфира. При этом получают 17-этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1,3,5(10)-триен; т. пл. 115°С. Д. 9а-Метилэстронметиловый эфир. К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси3-метокси-9а-метилэстра-1,3,5 (10) - триена в 5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 5 мин. При охлаждении образуются кристаллы, которые отфильтровывают. Кристаллы промывают небольшими частями эфира. Полученный таким образом 9аметилэстронметиловый эфир плавится при 190-192°С.

Е. 3-метокси-9а-метилэстра - 2,5(10) - диен17-ол.

Раствор 6 г 9а-метилэстронметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола прибавляют к 200 мл кипящего аммиака. Затем к смеси прибавляют 2,8 г металлического лития в небольших порциях в течение 10 мин, полученный сипий раствор нагревают 6 час при перемешивании до кипения. Затем аммиак выпаривают примерно 16 час и прибавляют 50 мл метанола и далее 3000 мл насыш,енного водного раствора хлорида натрия и 200 мл бензола к остающейся смеси. Образовавшиеся фазы отделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над свободным от воды сульфатом натрия, остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3метокси-9а-метилэстра-2,5(10) -диен-17-ол плавится при 116-120°С.

Ж. 3-Метокси-9а-метилэстра-2,5(10) - диен17-он.

Смесь 5 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)диен-17-ола, 4,5 г изопропоксида алюминия, 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипеня при перемешивании в течение 22 час, причем употребляется водоотделитель. Затем охлаждают и прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем еш,е 50 мл бензола. Органический слой отделяют, промывают водой и -насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над свободным от воды сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира - гексана (1:1). Полученный 3-метокси-9а-метилэстра2,5(10)-диен-17-он плавится при 155-158°С.

3. 3-Метокси-9а-метил-17а - N,N - диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен-17р-ол.

В 150 мл этилендиамина при перемешивании и в атмосфере азота при температуре 50-60°С прибавляют по порциям 2,2 г металлического лития. После окончания прибавления полученный синий раствор нагревают до 75-85°С в течение и/ачас. При этом получается слабо-желтая реакционная смесь. Ее охлаждают до 10°С и в течение 5 мин прибавляют 24 г Ы,Ы-диметиламино-2-пропина. Затем продолжают перемешивать 1 час и затем прибавляют раствор 3,2 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)-диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Затем охлаждают в смеси льда - воды и в атмосфере азота прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем 300 мл бензола. Образовавшиеся фазы отделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза бензолом. Органические фазы соединяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем сушат над безводным сульфатом натрия

и растворитель выпаривают. При этом получают 3-метокси-9а-метил-17а-1Х1,Ы - диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен-17р-ол в виде масла.

И. 3-Метокси-9а-метил-17а - N,N - диметиламинопропинилэстра - 2,5(10 - диен - 17р - олметилиодид.

К раствору 3,8 г 3-метокси-9а-метил-17аN,N - диметиламиноП1рОПИНилэстра-2,5(10)-диен-17р-ола в 90 мл ацетона прибавляют 30 мл метилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 час при 5°С, причем образуется осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола-ацетата (1:5).Полученный

таким образом 3-метокси-9а - метил-17сс-Ы,Ы,диметиламинопропинилэстра - 2,5(10) - диен17|3-олметилйодид плавится при 240-243°С (с

разложением).

К. 3-Метокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра-2,5(10)-диен-17р-ол.

К суспензии 3,3 г 3-метокси-9а-метил-17аМ,М-диметиламинопропинилэстра-2,5(10) - диен-17р-олметилйодида в 100 мл свободного от воды тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 10 мл 70%-ного раствора гидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия в бензоле, к которому прибавлено 25 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемещивают 2 час до полного растворения. Прибавлением воды разлагается избыток гидрида и в тетрагидрофуран удаляется при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и раствор метиленхлорида

сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора получают 3-метокси-9аметил-17а-пронадиенилэстра - 2,5(10) - диен17р-ол в виде масла, которое является достаточно чистым для нижеследующего взаимодействия.

Л. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра - 4 - енГ7р-ол-3-он.

К раствору 600 мг 3-метокси-9а-метил-17апропадиенилэстра-2,5(10)-диен - 17р - ола в

10 мл метанола прибавляют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь оставляют стоять IVs час при комнатной температуре. Затем разбавляют смесью льда и воды и медленно прибавляют насыщенный

раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет никакой кислой реакции. Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над свободным от воды сульфатом натрия. После удаления растворителя

получают остаток, который перекристаллизовываЮт из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метил-17а-пропадиенилэстра4-ен-17р-ол-3-он плавится при 219-220°С. Пример 2. 17р-Метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-З-он.

В условиях примера 1, заменяя используемый 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5(10)диен-3,17р-диол-3-метиловый эфир эквивалентным количеством 3,17р-диметокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5(10)-диена получают 17Э-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-З-он.

Пример 3. 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он.

В условиях примера 1, заменяя используемый 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэст2,5(10)-диен-17р-ол примерно эквивалентным количеством 9а-метил-17а-пропадиенилэстра5(10)-ен-17р-ол-3-ояа получают 9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218-220°С.

П р и м ер 4. 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17Р-ОЛ-3-ОН.

В условиях примера 2, применяя вместо 3метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра - 2,5(10)-диен-17р-ола эквивалентное количество 3-зтилендиокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра-5(10)-ен-17р-ол, получают в результате 8 час воздействия кислой среды (вместо iVa час) 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218-220°С. Применяемый в вышеназванном примере в качестве исходного материала 3-этилендиокси-9а-метил17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол получают следующим образом.

Раствор 5 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5 (10)-диен-17-ол, 5 г гидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 30 мл этиленгликоля в 200 мл толуола кипятят в течение 5 час с водоотделителем. Затем охлаждают, прибавляют 8 мл триэтиламина, встряхивают несколько раз с водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый в результате проделанных операций маслянистый 3-этилепдиокси-9а-метилэстра-5(10)-ен-17-ол применяют без очистки.

С использованием описанных в пунктах примера I Ж-К методов, применяя в качестве исходных материалов вместо 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)-диен-17-ола (Ж), 3-метокси9а-метилэстра-2,5(10)-диен-17-она (3), 3-метокси-9а-метил-17а-К,Ы - диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен, 17р-ола (по способу Л) и 3-метокси-9а-метил-17а-Н,Н-диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен - 17р - олметилйодида (по способу К) эквивалентные количества 3-этилендиокси-9а-метилэстра- (5, 10)-ен-17р-ола (по способу Ж), 3-этилендиокси-9а-метилэстра-5(10)-ен-17-она (по способу 3), 3-этилендиокси-9а-метил-17а N,N-димeтиламинопропинил-эстра-5(10)-ен-17|3-ола (по способу И), 3-этилендиокси-9а-метил-17а-Ы,Ыдиметиламинопропинилэстра-5(10) - ен - 173олметилйодида (по способу К), получают 3этилендиокси-9а-метил-17а - пропадиенилэстра-5(10)-ен-17р-ол, который применяют без дальнейшей очистки.

Пример 6. 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он.

В условиях примера 2 способа, применяя вместо 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5(10)-диен-17р-ола эквивалентные количества 3-метокси-9а-метил-17а-пропадие. нилэстр-а-3,5-диен-17р-ола) получают-9а-метиЛ

17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218-220 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-3,5-диен-17р-ол получают следующим образом.

К обезвоженному путем азеотропной отгонки раствору 2 г л-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл толуола добавляют 2 г 3-метокси-9аметилэстра-2,5(10)-диен-17-она (полученный способом примера 1 Ж). Затем смесь выдерживают до тех пор, пока с помошью УФ-измерения небольших проб не устанавливают, что характерное для сопряженной системы диенов

поглощение УФ-света больше не повышается. Затем добавляют 2,5 мл триэтиламина. Промывают несколько раз ледяной водой, высушивают над сульфатом натрия с последующим упариванием толуола. Полученный таким образом маслянистый 3-метокси-9а-метилэстра3,5-диен-17-он применяют без очистки.

Используя способы, описанные в примере 1 3-И, используя вместо применяемых там в качестве исходных соединений 3-метокси-9аметилэстра-2,5(10)-диен-17-она (по способу 3), 3-метокси-9а-метил-17а-Ы,К-диметиламннопропинилэстра-2,5(10)-диен-17р - ола (по способу И) и 3-метокси-9а-метил-17а-М,М-диметиламинопропинилэстра-2,5(10)-диен - 17ролметилйодида (по способу К) эквивалентные части 3-метокси-9а-метилэстра-3,5-диен-17-она (способ 3), 3-мeтoкcи-9a-мeтил-17a-N,N-димeтиламинопропинилэстра-3,5-диен-17р-ола (по способу абзаца И) и 3-метокси-9а-метил-17аЫ,Ы-диметиламинопропинилэстра - 3,5 - диен17р-олметилйодида (по способу К), получают 3-метокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра3.5-диен-17(3-ол, который применяют без очистки.

Предмет изобретения

1. Способ получения 9а-метилстероидов формулы I

OR

RI

,/-хрЧ; н с сн

О

где RI обозначает метил, этил или н-пропил и

Ra обозначает водород, метил, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2-4 атомами углерода, отличающийся тем, .что соединения формулы II

OR CHi

НьС-.

11

где Ri и Rg имеют вышеуказанное значение и

Z обозначает кольца А и В и их заместители и изображаются структурами Zi, Ъ и Zs

.

R.O

где RS обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и либо каждый из R4 обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, либо оба R4 вместе с атомами кислорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигрупну, подвергают воздействию 5 водной кислой среды, и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.