СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(α -ГИДРОПОЛИФТОРАЛКИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛОВ Российский патент 1996 года по МПК C07D235/10 A61K31/415 

Изобретение относится к способу синтеза биологически активных 2-(a-гидрополифторалкил) бензимидазолов общей формулы:

где R H, -CH₃, -OCH₃, C(CF₃)₂OH,

R' F, Cl, C_nF_2n+1 (n 1-6), OC_mF_2m+1 (m 1-3), (OCF₂CF₂)_mOC_nF_2n+1
Известен способ получения некоторых соединений формулы (I), основанный на реакции орто-арилендиаминов с NN-диалкил-N-(2Н-полифторалкил)аминами (1 3). Реакции осуществляют в растворах метиленхлорида или тетрагидрофурана при -15^oC20^oС, продукт получают с выходом 75 91% после промывки реакционной массы водой, выделения и кристаллизации технического продукта. Реакция протекает по схеме:

(R H, -CH₃, R' F, Cl, CF₃)
Основной недостаток этого способа обусловлен недоступностью и крайне высокой чувствительностью к следам воды фторсодержащих аминов, все операции с которыми необходимо осуществлять в абсолютно безводных средах и очищенной от влаги атмосфере. В связи с этим способ пригоден только для лабораторных целей.

Для реализации в промышленных условиях лучшим является способ получения некоторых соединений формулы (I), основанный на реакции орто-арилендиаминов с промышленно доступными терминальными фторолефинами (4 8).

Реакция протекает по схеме

(R H, -CH₃, Hal; R' F, CF₃, R" F₁CF₃, Cl)
Реакции можно осуществлять в неполярных или малополярных средах (4). В этом случае процесс реализуется в замкнутом объеме под давлением либо при нагревании, либо при длительном встряхивании реакционной смеси в обычных условиях. Выход продуктов реакции достигает 50%
Ближайшим к заявляемому и более технологичным является модифицированный способ, в котором взаимодействие орто-арилендиаминов с терминальными фторолефинами осуществляют в неограниченно смешивающихся с водой высокоосновных протофильных растворителях, лучшим из которых является диметилформамид (5 7). Положительное влияние этого растворителя на скорость основной реакции позволило резко сократить время и смягчить условия процесса; при этом с высокоэлектрофильными фторолефинами реакции проводят даже в открытой системе (7). Вместе с тем в этих средах активируются также побочные превращения исходных веществ и интермедиатов реакции, что приводит к снижению селективности процесса и появлению трудноотделимых твердых побочных продуктов реакции. Количество последних несколько снижается при осуществлении процесса в ДМФА в присутствии KF (8), однако одновременно резко возрастает расход фторолефина.

Основные недостатки способа получения некоторых соединений формулы (I) реакцией орто-ариленднаминов с фторолефинами в ДМФА обусловлены особенностями методов выделения и очистки продуктов реакций, что приводит к низкому выходу фармакопейных субстанций и появлению большого количества токсичных сточных вод. Иллюстрацией является способ получения фармакопейной субстанции 2-(2-(α--гидротетрафторэтил) бензимидазола из орто-фенилендиамина и гексафторпропилена (9). Из полученной после завершения реакции смеси осаждением водой (1:10) выделяют продукт-сырец, который после отмывки фторид-иона очищают в сильно кислых средах от смолистых и высокоосновных примесей. Полученную после нейтрализации техническую субстанцию отмывают от неорганических примесей, высушивают и подвергают дополнительной очистке от олеофобных и высокогидрофобных примесей в растворах этанола или изопропанола. Продукт высокой степени чистоты (более 99%) получают дробным осаждением из спиртовых растворов дистиллированной водой. Выход очищенной субстанции достигает 50 55% в расчете на взятый орто-фенилендиамин. Одновременно образуется большое количество сточных вод (350 400 л на 1 кг субстанции), подлежащих специальной очистке и сжиганию в связи с наличием в них таких токсичных примесей, как HF, ДМФА, различных производных бензимидазола и других биоактивных веществ.

Предлагается способ получения как известных, так и новых бензимидазолов формулы (7), исключающий недостатки известных способов. Способ основан на реакции орто-арилендиаминов с терминальными фторолефинами в несмешивающихся с водой протофильных растворителях в присутствии сильных органических оснований.

Реакция протекает по схеме:

где R^II алкил, циклоалкил; R^III H, Алкил; R^II + R^III алкилен;
R H, -CH₃, -OCH₃, C(CF₃)₂OH,

R^I F, Cl, C_nF_2n+1, n (1 6), OC_mF_2m+1 (m 1-3), (OCF₂CF₂)_m OC_nF_2n+1
Взаимодействие реагентов осуществляют в реакторе при перемешивании и умеренном охлаждении (-15^oC+20^oС), добавляя одновременно фторолефин и органическое основание (в близких к стехиометрии отношениях) к раствору или суспензии орто-арилендиамина в растворителе. После завершения реакции смесь нагревают до 20 35^oС, образовавшийся бифторид органиламмония отмывают дистиллированной водой (5 10 мас.ч. воды на 1 мас.ч. бифторида), затем раствор технического продукта 2 3 раза промывают 0,03 0,04%-ной соляной кислотой, дистиллированной водой до отрицательной пробы на хлорид-ион и очищают от примесей активированным углем. Чистое вещество выделяют кристаллизацией после упаривания части растворителя. Выход достигает 75 90% в расчете на исходный ортоарилендиамин.

Таким образом, вовлечение в реакцию орто-арилендиаминов и фторолефинов в несмешивающемся с водой протофильном растворителе в присутствии сильного органического основания позволяет осуществлять процесс в мягких условиях с высокой селективностью, что значительно облегчает выделение целевых продуктов в индивидуальном состоянии. Более того, применение оснований в этой реакции приводит к связыванию HF в виде бифторидов, легко удаляемых из реакционной массы, а реализация процесса очистки без выделения целевых веществ из протофильного растворителя позволяет резко сократить объемы сточных вод (в 30 50 раз) и потери реагентов. Благодаря этому предложенный способ получения соединений формулы (I) является существенно более экономичным и экологичным, чем известные ранее.

Из высокоосновных органических оснований хорошими в этих реакциях оказались стерически затрудненные первичные амины, например, трет.бутил- и циклогексиламины, низшие вторичные амины, например, диметил- и диэтиламины, пиперидин, морфолин и другие, а также низшие третичные амины, особенно триметиламин. В качестве несмешивающихся с водой протофильных растворителей успешно использованы экологически безопасные сложные эфиры низших карбоновых кислот, особенно этилацетат и бутилацетат, разрешенные к применению в качестве пищевых добавок.

Полученные указанным способом полифторированные бензимидазолы формулы (I) обладают высокой биологической активностью при высокой степени чистоты. Общей особенностью соединений этого ряда является их способность регулировать активность микросомальных ферментов изоформ цитохрома Р-450, оказывать влияние на длительность гексеналового сна, подавлять токсификацию лекарств, например фуросемида.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

1.2-Дифторметилбензимидазол (I_a, R H, R^I F).

А. В суспензию 2,16 г растертого в порошок свежеочищенного орто-фенилендиамина в 12 мл безводного бутилацетата при интенсивном перемешивании и температуре 10 ± 5^oC барботируют 2,1 г тетрафторэтилена, одновременно добавляя раствор 1,46 г трет.бутиламина в 3 мл бутилацетата. После поглощения тетрафторэтилена реакционную массу нагревают до 20 25^oС и перемешивают при этой температуре 2 ч. Для отделения бифторида трет.бутиламмония раствор промывают дистиллированной водой (3 раза по 2 мл), остальные примеси отмывают 0,03 0,04%-ной HCl (3 раза по 3 мл) и водой до отрицательной пробы на хлорид-ион. Очищенный раствор 40 мин перемешивают с 1,0 г растертого в порошок активированного угля, фильтруют и дробной кристаллизацией (с удалением растворителя) получают 2,65 г (около 80% ) продукта с т.пл.155,5 -156,0^oС, R_Φ= 0,55. В литературе (4): т.пл.155^oС, выход 50%
Б. В условиях опыта 1А из 2,16 г орто-фенилендиамина, 2,10 г тетрафторэтилена и 1,98 г циклогексиламина в 12 мл этилацетата получено 2,81 г (около 81%) Iа, т.пл.155,3 155,8^oС, R_Φ= 0,55.
В. В условиях опыта 1А с той лишь разницей, что реакцию проводили при 20 ± 5^oС, из 2,16 г орто-фенилендиамина, 2,10 г тетрафторэтилена и 1,46 г диэтиламина в 12 мл этилацетата получили 2,90 г (около 82%) Iа, т.пл.155,5 156,0^oС, R_Φ= 0,55.
2. 2-Хлорфторметилбензимидазол (Iб, R H, R^I Cl) получен в условиях опыта I по В из 2,16 г орто-фенилендиамина, 2,5 г трифторхлорэтилена и 1,46 г диэтиламина в 12 мл смеси этили бутилацетатов (1:1). Выход 3,32 г (91,0%), т. пл.158,0 159,0^oС, R_Φ= 0,59. В литературе (1): т.пл. 158,0^oC, выход 78%
3. 2-Хлорфторметил-5(6)-(a-гидроксигексафторизопропил)бензимидазол (Iв, , R^I Cl) получен в условиях опыта I по В из 2,74 г 2-амино-4-((α--гидроксигексафторизопропил) анилина, 1,5 г трифторхлорэтилена и 0,73 г диэтиламина в 6 мл этилацетата. Выход Iв 2,84 г (81%), т.пл.156,0 156,7^oС, R_Φ= 0,37. Спектр ПМР ((δ, м.д.):, м.д.): 8,9 c (1H, NH), 8,1 м. (3Н, C₆H₃), 7,1 д. (1H, CHF), 5.6 c. (1H, OH). Найдено: С 37,89, Н 1,65, N 7,88, F 37,25% C₁₁H₆N₂F₇C_lO. Вычислено: C 37,71, H 1,79, N 8,00, F 37,66%
4. 2-(α-Гидротетрафторэтил)бензимидазол (Iг, R H, R^I CF₃).

А. В суспензию 2,16 г порошка орто-фенилендиамина в 12 мл смеси этил- и бутилацетатов (4: 1) при перемешивании и охлаждении (- 10^oC- 15^oС) барботируют 3,3 г гексафторпропена, одновременно добавляя раствор 1,46 г диэтиламина в 3 мл этилацетата. Реакционную массу медленно нагревают до 25 - 30^oС и перемешивают при этой температуре 2 ч. Образовавшийся бифторид диэтиламмония отмывают дистиллированной водой (3 раза по 2 мл), а остальные примеси 0,03 -0,04%-ной HCl (3 раза по 3 мл) и затем водой до отрицательной пробы на Cl^-. Очищенный раствор перемешивают 40 мин с 1,0 г порошка активированного угля, фильтруют и дробной кристаллизацией (с отгонкой этилацетата) получают 4,02 г (92% ) продукта, т.пл. 190,5 191,0^oС, R_Φ= 0,66, спектр ЯМР¹⁹F (δ, м.д.): 0,3 м. (3F, CF₃), 120,7 м (IF, CHF); спектр ИК (см^-1): 3200 2600 (I_NH). Найдено: C 49,38; H 2,44; N 13,19; F 34,83% C₉H₆N₂F₄. Вычислено: C 49,34; H 2,55; N 12,94; F 34,86% В литературе (5): т.пл. 189 190^oС, выход 78%
Б. В условиях опыта 4 по А из 2,16 г орто-фенилендиамина, 3,3 г гексафторпропена и 1,70 г пиперидина получено 3,93 г (90%) 1 г, т.пл. 190,3 -190,8^oС, .

В. В условиях опыта 4 по А из 2,16 г орто-фенилендиамина, 3,3 г гексафторпропена и 1,74 г морфолина получено 3,80 г 1 г (89%), т.пл. 190,5 - 191,0^oС, R_Φ= 0,66.
5. 2-(a-Гидротетрафторэтил)-5(6)-метилбензимидазол (1д, R 5(6)-Me, R^I CF₃) получают в условиях опыта 4 по А из 1,22 г 2-амино-4-метиланилина, 1,6 г гексафторпропена и 0,73 г диэтиламина. Выход 2,07 г (89%), т.пл. 171,5 172,5^oС, R_Φ= 0,69, спектр ЯМР¹⁹F (d, м.д.): 0,5 м (3F, CF₃), 120,1 м (1F, CHF). Найдено: C 51,82; H 3,34; N 12,19; F 32,87% C₁₀H₈N₂F₄. Вычислено: C 51,72; H 3,44; N 12,06; F 32,75%
6. 2-(a-Гидротетрафторэтил)-5(6)-метоксибензимидазол (Ie, R 5(6)-OMe, R^I CF₃) получают в условиях опыта 4 по А из 1,38 г 2-амино-4-метоксианилина, 1,6 г гексафторпропена и 0,73 г диэтиламина. Выход 2,06 г (87%), R_Φ= 0,72, т.пл. 156,5 157,0^oС, спектр ЯМР¹⁹F (s, м.д.): 0,75 м (3F, CF₃), 120,0 м (1F, CHF). Найдено: C 48,28; H 3,13; N 11,16; F 30,47% C₁₀H₈N₂F₄O. Вычислено: C 48,38; H 3,22; N 11,25; F 30,64%
7. 2-a-Гидротетрафторэтил)-5(6)-(a гидроксигексафторизопропил) бензимидазол (Iж, , R^I CF₃) получают в условиях опыта 4 по В из 2,74 г 2-амино-4-(α гидроксигексафторизопропил)анилина, 1,6 г гексафторпропена и 0,87 г морфолина. Выход 3,38 г (88%), т.пл. 129,5-130,0^oС, R_Φ= 0,35;; спектр ПМР (d м.д.): 8,4 c (1H, NH), 7,9 м (3Н, C₆H₃), 6,5 д (1Н, CHF), 5,6 с (1Н, HO); спектр ЯМР¹⁹F (, м. д.): 4,9 c (6F, ), 2,0 м (3F, CF₃), 120,5 м (1F, CHF). Найдено: C 37,32; H 1,50; N 7,18; F 49,27% C₁₂H₆N₂F₁₀O. Вычислено: C 37,50; H 1,56; N 7,29; F 49,46%
8. 2-(α-Гидрогексафторпропил)бензимидазол (Iз, R H, R¹⁹ C₂F₅) получают в условиях опыта 4 по Б из 1,08 г орто-фенилендиамина, 3,0 г перфторбут-1-ена и 0,85 г пиперидина. Выход 2,30 г (85%), т.пл. 174,5 -175,5^oС, R_Φ= 0,68; спектр ЯМР¹⁹F (d, м. д.) 4,4 м (3F, CF₃), 45,40 м (2F, CF₂), 122,2 м (1F, CHF). Найдено: C 44,81; H 2,33; N 10,22; F 42,37% C₁₀H₆N₂F₆. Вычислено: C 44,76; H 2,24; N 10,43; F 42,54%
9. 2-(a-Гидроперфторпептил)бензимидазол (Iк, R H, R^I C₆F₁₃) получают в условиях опыта 4 по В из 1,08 г орто-фенилендиамина, 5,0 г перфторокт-1-ена и 0,87 г морфолина. Выход 5,69 г (82%), т.пл. 159,5 161,0^oС, R_Φ= 0.96;; спектр ПМР (d, м.д.) 7,88 c (1H, NH), 7,55 м и 7,49 с (4Н, C₆H₄), 6,94 д (1Н, CHF). Найдено: C 35,71; H 1,22; N 5,67; F 56,64% C₁₄H₆N₂F₁₄. Вычислено: C 35,89; H 1,28; N 5,98; F 56,83%
10. 2-(1-Гидро-2-оксатетрафторпропил)бензимидазол (Iл, R H, R^I OCF₃) получают в условиях опыта 4 по А, с той лишь разницей, что реакцию проводят при 5^oC0^oС, из 2,16 г орто-фенилендиамина, 3,7 г 3-оксапентафторбут-1-ена и 1,46 г диэтиламина. Выход 4,22 г (90%), т.пл. 134,5 -135,0^oС, R_Φ= 0,72;; спектр ПМР (d, м.д.): 7,68 с (1Н, NH), 7,34 д и 7,29 д (4H, C₆H₄), 7,01 с (1Н, CHF). Найдено: C 46,04; H 2,47; N 11,78; F 32,34% C₉H₆N₂F₄O. Вычислено: C 46,15; H 2,56; N 11,96; F 32,47%
11. 2-(1-Гидро-2-оксатетрафторпропил)-5(6)-метилбензимидазол (Iм, R 5(6)-Me, R^I OCF₃) получают в условиях опыта 10 из 1,22 г 2-амино-4-метиланилина, 1,8 г 3-оксапентафторбут-1-ена и 0,73 г диэтиламина. Выход 2,06 г (87% ), т.пл. 111,5 -112,5^oC,R_Φ= 0,86; спектр ЯМР¹⁹F (δ, м.д.): 18,9 c (3F, OCF₃), 46,9 д (1F, CHF). Найдено: C 48,17; H 3,09; N 11,12; F 30,56% C₁₀H₆N₂F₄O. Вычислено: C 48,38; H 3,22; N 11,29; F 30,64%
12. 2-(1-Гидро-2-оксатетрафторпропил)-5(6)-(α)-гидроксигексафтор изопропил)бензимидазол (Iн, , R' OCF₃) получают в условиях опыта 10 из 2,74 г 2-амино-4-(α-гидроксигексафторизопропил) анилина, 1,8 г 3-оксапентафторбут-1-ена и 0,73 г диэтиламина. Выход 3,8 г (95%), т.пл. 81,5 82,5^oС, R_Φ= 0,33;; спектр ЯМР¹⁹F (δ, м.д.):, 20,0 с (3F, OCF₃), 5,0 с (6F, 2CF₃), 45,6 д (1F, CHF). Найдено: C 35,84; H 1,43; N 6,87; F 47,37% C₁₂H₆N₂F₁₀O₂. Вычислено: C 36,00; H 1,50; N 7,00; F 47,50%
13. 2-(1-Гидро-2-окса-октафторпентил)бензимидазол (Iл, R H, R¹ OC₃F_7-н) получают в условиях опыта 10 из 1,08 г орто-фенилендиамина, 3,1 г 3-окса-декафторгекс-1-ена и 0,73 г диэтиламина. Выход 2,77 г (83%), т.пл. 101,5 102,5^oС, R 0,84; спектр ПМР (δ, м.д.): 7,8 с (1Н, NH), 7,5 д (1Н, CHF), 7,35 д и 7,70 д (4Н, C₆H₄). Найдено: C 39,37; H 1,65; N 8,16; F 45,38% C₁₁H₆N₂F₈O. Вычислено: C 39,52; H 1,79; N 8,38; F 45,51%
14. 2-(1-Гидро-2-окса-октафторпентил)-5(6)-(α-гидроксигексафтор изопропил)бензимидазол (Iм, , R' OC₃F_7-н) получают в условиях опыта 10 из 2,74 г 2-амино-4-(α-гидроксигексафторизопропил)анилина и 0,73 г диэтиламина. Выход 5,47 г (80%), т.пл. 71,5 72,0^oС, R_Φ= 0,54;; спектр ПМР (δ, м.д.): 8,2 с (1Н, NH), 7,6 м (3Н, C₆H₃), 6,9 д (1Н, CHN), 5,4 c (1H, HO). Найдено: C 33,49; H 1,12; N 5,47; F 53,06% C₁₄H₆N₂F₁₄O₂. Вычислено: C 33,60; H 1,20; N 5,60; F 53,20%
15. 2-(1-Гидро-2,5,8,11-тетраокса-гексадекафтордодецил)-5(6)- метилбензимидазол (Iн, R 5(6)-Me, R' OCF₂CF₂OCF₂CF₂OCF₂CF₂OCF) получают в условиях опыта 10 из 2,32 г 2-амино-4-метиланилина, 6,0 г 3,6,9,12-тетраокса-октадекафтортридец-1-ена и 0,73 г диэтиламина. Выход 4,37 г (75%), т.пл. 35,0 -36,0^oC, R_Φ= 0,99; спектр ПМР (δ, м.д.): 8,70 д (1Н, CHF), 8,65 д, 8,50 с и 7,15 д.д (3Н, C₆H₃), 6,20 с (1Н, NH), 2,52 с (3Н, CH₃). Найдено: C 32,82; H 1,21; N 4,95; G 52,36% C₁₆H₈N₂F₁₆O₄. Вычислено: C 32,99, Н 1,37, N 4,81; F 52,53%
16. Ди-2-(1-гидро-2-окса-тетрафторпропил)бензимидазолил-5(6), 5(6)-оксид (Iо, , R' OCF₃) получают в условиях опыта 10 из 2,2 г 3,4,3,4-тетрааминодифенилоксида, 3,5 г 3-окса-гексафторбут-1-ена и 0,73 г диэтиламина. Выход 3,48 г (72%), т.пл. 155,0 -156,0^oС, R_Φ= 0,39;; спектр ПМР (δ, м.д.): 7,80 м (2H, 2NH), 7,25 д (2H, 2CH), 7,20 м, 7,15 м (6Н, 2C₆H₃). Найдено: C 44,60; H 2,16; N 11,50; F 31,39% C₁₈H₁₀N₄F₈O₃. Вычислено: C 44,81; H 2,07; N 11,61; F 31,53%

Использование: в качестве биологически активных соединений. Сущность изобретения: способ получения 2-(2-гидрополифторалкил)бензимидазолов I реакцией орто-арилендиаминов с терминальными фторолефинами в несмешивающихся с водой растворителях в присутствии сильных органических оснований при -15 - +20^oС.

(I)
R - H, CH₃, -OCH₃, C(CF₃)₂)OH, ,
R'- F, Cl, C_nH_2n+1 (n = 1-6), OC_m F_2m+1 (m = 1-3), (OCF₂CF₂)
OC_nF_2n+1.

1. Способ получения 2-(a-гидрополифторалкил)бензимидазолов общей формулы

где R H, CH₃, -OCH₃, C(CF₃)₂OH,

R₁ F, Cl, C_nF_2n+1 (n 1 6), OC_mF_2m+1 (m 1 3), (OCF₂CF₂) OC_nF_2n+1 реакцией орто-арилендиаминов с терминальными фторолефинами, отличающийся тем, что взаимодействие реагентов осуществляют в не смешивающихся с водой протофильных растворителях в присутствии сильных органических оснований при охлаждении от -15 до +20^oС и очистку целевых продуктов проводят без выделения из протофильного растворителя. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве протофильных растворителей используют сложные эфиры низших карбоновых кислот, например этил- и бутилацетаты. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сильных органических оснований используют амины ациклического и алициклического ряда или низшие третичные амины.