1
Изобретение относится к пол: чению новых производных карболина, которые могут найти применение в медицине.
Известны гексагидро- -карболины общей формулы
/
H-lCHjUCO
где Л - метил или этил у
- водород, метил или этил, которое используются .как невролептические средства l} .
Цель изобретения разработка . способа получения новых производных карболика, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения 4а, 9в-транс-гексагидро- -карболина формугаа
X,
где X и У - одинаковые или различные и каждый из них является водородом-ИЛИ фтором, заключающийся в том, что 4а,9в-транс-гексагидро-2 карболин общей формулы ,
Х
inj
где К и У - имеют вышеуказанные значения,
является бензилом,бензгидрилом, группой 2-Cj,H СН(ОН)(СНа)п или бензилом, замещенньаи метилом, метоксигруппой, нитрогруппой или фенилсял; . Z - водород, фтор, метоксигруппа;п - 3 или. 4, подвергают взаимодействию с низишм алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии растворителя гфи температуре кипения смеси с последующим щелочным гидролизом.
Соединения формулы I I обрабатывают молярным избытком хлорформиата низшего алкила, например метилового, этилового, пропилового или изобутилового сложного эфира в присутствии подходящего реакционно-инертного органического растворителя, с последующим щелочным гидролизом. Предпочтительным сложным эфиром хлормуравьиной кислоты является этилхлорформиат благодаря его легкодоступности и эффективности .
Подходящий органический реакционно-инертный растворитель - растворитель, в котором хорошо растворяются реагенты в условиях проведения реакции без образования побочных продуктов, например ароматические углеводороды (бензол, толуол и ксилол), хлорированные углеводороды (хлороформ и 1,2-дихлорэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметилсульфоксид). Наиболее предпочтительным является толуол.
К раствору исходного соединения формулы (II) в указанном реакционноинертном растворителе добавляют избыток сложного эфира хлормуравьиной кислоты (до 10 моль). Предпочтительным молярным избытком является 35 моль. Затем полученною смесь нагревают при 8,0-150-с, обычно при температуре кипения смеси с обратным холодильником 6-24 ч или более.Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток помодают в смесь спирта с водой, добавляют щелочь,например гидроокись натрия или калия (10-30 молярных избытков в расчете на количество исходного соединения формулы (()), полученную смесь нагревают при температуре кипения с , обратным холодильником в течение ночи. Затем растворитель выпаривают и остаток разделяют между водой и несмешивающимся с водой органическим растворителем, например хлороформом, хлористым метиленом или этиловым эфиром, и органическую выпаривают досуха. Полученный в результате продукт формулы (I) можно использовать как он есть, или подвергнуть дальнейшей очистке с помощью стандартных методик, например с помощью колоночной хроматографии на силика-. геле.
Получение исходных материалов.
2-Бензил-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-Х-карболин получают путем синтеза индола по способу Фишера, используя N,М-дифенилгидразин и М-бенэил-1-пиперидон. Моно- или дифторзамещенные исходные тетрагидро-)(,-карболины, где по крайней мере один из X и У является фтором и RQ является бензилом получают из соответствующих соединений, где является водородом, при взаимодействии с бензилбромидом, в эквимолярном соотношении.
Основные предлагаемые соединения могут образовывать соли присоединени кислот. Эти соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии основания с кислотой либо в водной, либо в неводной среде.Аналогичным образом обработка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к восстановлению формы свободного основания. Восстановленные таким образом основания можно снова превратить в те же самые или Другие соли присоединения кислоты.
Пример 1. Хлоргидрат-d-транс-2-бензил-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-5-фенил-1Н-пиридо(4,3-в)индола
К раствору 0,140 моль борана в 150 мл тетрагидрофурана, который перемешивают при О®С в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, термометром, холодильником и дополнительной воронкой, находящемуся в атмосфере азота, добавляют раствор 23,9 г (0,071 моль) 2-бензил-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиридо(4,3-в)индола в 460 мл сухого тетрагидрофурана. Добавление прово.дят с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась ниже . По завершении добавления полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживают при этой температуре 1ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме, в результате чего получают твердую белую массу, которую суспендируют в 40 мл сухого тотрагидрофурана и нагревают сначала, медленно со 180 мл смеси 1:1 по объему уксусной кислоты и 5 н. соляной кислоты. Полученную суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 1ч, затем охлаждают. Выпаривание тетрагидрофурана и части уксусной кислоты приводит к выпадению в осадок белого твердого вещества, которое отфильтровывают и промывают водой . Твердую часть снова суспендируют в тетрагидрофуране, отфильтровывают, прО1 ывают этиловым эфиром и сушат на воздухе, в результате чего получают .16,7 г (63%) дешевого транс-изомера. Т.пл. 256-260°С.
После выпаривания маточного раст вора получгиот дополнительно 7,2 г продукта, который содержит небольшое количество цис-изомера.
Аналогично при использовании замещенного 2-бензил-5-фенк/1-1, 2,3,4-тетрагидропиридо(4,3-в)индола в
