СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ 2,5-ДИНИТРАТИЗОСОРБИДА Российский патент 1997 года по МПК C07D493/04 

Изобретение относится к способу получения 2,5-динитрат изосорбида (динитросорбида). Динитросорбид используется для получения лекарственных препаратов, являющихся эффективными средствами при коронарных заболеваниях, в том числе и для профилактики и купирования приступов стенокардии.

Известен способ получения динитросорбида, заключающийся в перекристаллизации технического динитросорбида в водном этаноле с концентрацией 50 90% (I).

Недостатком способа является то, что полученный динитросорбид имеет кристаллы игольчатой формы, которые легко выкрашиваются из гранул таблеточных масс (ТМ) при сушке и просеивании, что нарушает ее компонентный состав. Кроме того, игольчатые кристаллы динитросорбида при прессовании таблеток образуют прочную матрицу, которая значительно ухудшает распадаемость таблеток при их попадании в водную среду.

Особенностью существующей технологии получения таблетированных фармацевтических препараторов на основе динитросорбида является то, что он смешивается со вспомогательными веществами (сахароза, крахмал и т.д.), полученная смесь гранулируется. Гранулы таблеточной массы должны иметь размеры 0,2 1,5 мм. При грануляции неизбежно образуются и более мелкие гранулы, которые необходимо отсеивать. Когда при приготовлении ТМ используется динитросорбид с частицами игольчатой формы, при просеивании происходит выкрашивание частиц динитросорбида с поверхности гранул, отсеваемые мелкие фракции ТМ получаются обогащенные динитросорбидом, а товарная фракция обедненной. Поэтому приходится на стадию смешения ТИ дозировать нитросорбид с избытком, однако, и это не всегда дает желаемые результаты.

Целью изобретения является получение изометрических частиц, обеспечивающих повышение стабильности компонентного состава ТМ, содержащей динитросорбид, и сокращение времени распадаемости таблеток.

Указанная цель достигается тем, что суспензия динитросорбида в маточном водном этаноле после перекристаллизации при температуре 5 15^oC обрабатывают 3 5 кратно в акустическом аппарате, обеспечивающем частоту пульсаций 2 50 кГц.

Нижние пределы кратности циркуляции суспензии и частота пульсаций в акустическом аппарате обусловлены необходимостью достижения заданной цели, меньшая кратность обработки и обработка при частоте пульсаций менее 2 кГц не дают желаемого результата.

В табл.1 приведены результаты анализов основных показателей качества ТМ и таблеток "нитросорбида", полученного при разных параметрах процесса.

Верхние пределы кратности обработки и частоты пульсаций акустического аппарата обусловлены целесообразностью. Увеличение кратности обработки суспензии более 5 не сказывается на качестве ТИ и готовых таблеток, но ухудшает фильтрацию суспензии и снижает производительность процесса. Промышленность выпускает акустические аппараты с частотой излучения до 50 кГц.

Температурные пределы процесса обработки суспензии обусловлены необходимостью снижения потерь динитросорбида. При температуре более 15^oC резко возрастает растворимость динитросорбида в водном этаноле, что приводит к снижению выхода. Обработка при температуре менее 5^oC существенно не отражается на качестве продукта и его выходе. Однако, возрастают энергетические затраты на охлаждение суспензии, что делает обработку при температурах менее 5^oC экономически нецелесообразным.

Пример 1.

В растворитель заливают 100 л чистого этилового спирта, в него загружают 50 кг технического динитросорбида, суспензию подогревают до температуры 75 - 80^oC для растворения динитросорбида. В кристаллизаторе приготавливают 50 - 60 л водного раствора этилового спирта и захолаживают его до температуры +5^oC.

Затем в кристаллизатор дозируют горячий раствор динитросорбида, охлаждают содержимое до 20^oC и выдерживают в течение 1 ч. Суспензию охлаждают до +5^oC +10^oC и прокачивают 4 раза через роторно-пульсационный аппарат по замкнутому контуру кристаллизатор аппарат.

После окончания обработки суспензию сливают на фильтр, маточный этиловый спирт отжимают в вакуум-приемник, динитросорбид промывают водой и сушат. Полученный динитросорбид смешивают в требуемых пропорциях с доступными отечественными компонентами таблетмассы, гранулируют на тарельчатом грануляторе, а затем таблетируют известным способом.

Получают таблетки "нитросорбида" с содержанием динитросорбида 10,1% распадаемость таблеток в воде 8-9 мин, остальные показатели удовлетворяют всем требованиям ВФС.

Пример 2.

В кристаллизатор заливают 100 мл этилового спирта, загружают 50 г динитросорбида и кипятят массу при температуре 78^oC в течение 30 мин. Раствор дозируют в аппарат, заполненный 50 мл водного этилового спирта и выдерживают в течение 1 ч при температуре 10 20^oC.

Аппарат устанавливают с диспергатором УЗДЕ-2Т с выходной мощностью генератора 0,5 кВт. В нижнюю часть аппарата с суспензией помещают излучатель ультразвуковых колебаний частотой 22 кГц.

Включением генератора суспензию диспергируют 3-х кратно при температуре 10 15^oC. По окончании обработки генератор отключают, динитросорбид отделяют от маточника, промывают 1 об.д. воды и сушат.

Полученный динитросорбид с частицами изометричной формы гранулируют. ТМ удовлетворяет всем требованиям ВФС, содержание динитросорбида 10,3% распадаемость таблеток 7-9 мин.

Сущность изобретения: способ включает перекристаллизацию технического динитросорбида в одном этаноле с выдержкой при 20^oС в течение 1 ч с последующей обработкой суспензии динитросорбида в маточном растворе 3 - 5 раз в ультразвуковом или роторно-пульсационном аппарате при 5-15^oС и частоте пульсации 2 - 5 Гц. 1 табл.

Способ выделения 2,5-динитратизосорбида, включающий перекристаллизацию технического динитросорбида в водном этаноле с выдержкой при 20^oС в течение 1 ч, отличающийся тем, что после перекристаллизации суспензию динитросорбида в маточном растворе обрабатывают 3 5 раз в ультразвуковом или роторно-пульсационном аппарате при 5 15^oС и частоте пульсации 2 50 Гц.