ФИЛЬТР ДЛЯ ФИЛЬТРОВАНИЯ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ Российский патент 1997 года по МПК B01D69/02 B01D63/00 A61M1/36 

Изобретение относится к фильтру для фильтрования спинномозговой жидкости, в частности для лечения неврологических болезней, которые сопровождаются воспалительными процессами (невриты, например, полирадикулоневрит, радикулоневрит или синдром Гийена-Барре (ГБС), или невоспалительными процессами (невропатия), а также интоксикацией жидкости (такие как дифтерия или бешенство), бактериальной инфекцией (например, борралиоз) или вирусной инфекцией (например, вирус энцефалита, полиоэнцефалит), которые проявляются при несчастных случаях или симптоматически в нервной системе.

ГБС, например, связан с параличом восходящих моторных функций и нервно-родственным параличом и параличом восходящих нервов, соответственно включая нижние мозговые нервы, которые сначала распространяются на конечности, так что пациент не может больше ходить и привязан к постели. Болезнь может приводить к полному параличу всех мускулов, так что пациенту становится необходимым аспираторное лечение. Возможна дистрофия нервов с длительными нарушениями.

Вышеуказанные болезни вызывают изменение состава жидкости. Причины этих симптомов пока неясны и, в частности, взаимосвязь между изменением состава жидкости и симптомами болезни не установлена. Терапия синдрома Гийена-Барре заключается в терапевтическом плазмафорезе, т.е. (частичном) обмене плазмы, который имеет место после извлечения крови из пациента и механического разделения корпускулярных элементов и плазмы, например, путем центрифугирования. Корпускулярные составляющие после полной или частичной замены объема извлеченной плазмы, повторно суспендируют в замененную плазму и вновь вводят в пациента. Для большего числа пациентов, однако, метод плазмафореза мало влияет или совсем не влияет на симптомы болезни.

Недавно было найдено, что значительное улучшение условий пациента и полное облегчение симптомов может быть достигнуто, если жидкость этого пациента подвергнуть фильтрованию через специальный фильтр.

Таким образом, изобретение относится к фильтру для использования в способе фильтрования спинномозговой жидкости, отличающемуся тем, что фильтр снабжен мембранным слоем, имеющим диаметр пор 0,04 0,45 мкм, толщину 0,1 1 мм, геометрическую площадь поверхности 50 300 см² и разделительную способность по пирогенному веществу по крайней мере 500 мкг.

Разделительная способность по пирогенному веществу, данная в мкг, обозначает, что фильтр удерживает установленное количество пирогенного вещества соответственно стандартному эндотоксину Е.coli в области концентраций между 0,6 и 6е,9 нг/мл в исходном веществе, тогда как концентрация в фильтрате ниже предела LAL теста (limulusamocbocytes-lysate test) (около 0,006 нг/мл).

Пирогенные соединения (пирогены) (соединения, вызывающие лихорадку) являются главным образом термостойкими, диализуемыми соединениями патогенов и патогенных бактерий, грибов или вирусов, которые вызывают озноб и повышение температуры (лихорадку), если вводятся в организм человека в чрезвычайно малых количествах ( меньше 1 мкг/кг). С точки зрения их химической природы пирогенные соединения являются, в основном олиго-, поли- и липополисахаридами или полипептидами, среды которых наиболее сильными эффективными пирогенными соединениями являются соединения граммотрицательных бактерий.

Пирогенные соединения являются важными примесями растворов для инъекций или вливаний, из которых они должны быть удалены с помощью так называемых бактериальных фильтров. По определению эти бактериальные фильтры являются мирокпористыми материалами, с помощью которых бактерии могут быть удалены из газов или жидкостей, за счет просачивания или эффекта адсорбции, например, стеклянными, мембранными или ситовыми фильтрами (ef. Roche Lexikon Medizin, 1 st Edition, 1984, раде 135). Определение разделительной способности по пирогенному веществу проводится путем использования стандартного пирогенного соединения, например, эндотоксина Е.coli, эффективность разделения которого определяется с помощью теста на кроликах или LAL теста (ef Pharm. Ind. 47, (1985), р. 407 411). Коммерческие бактериальные фильтры, которые используются в качестве фильтров для растворов вливания, для защиты пациента, имеют разделительную способность по пирогенному веществу ниже 100 мкг и геометрическую площадь фильтра около 10 см².

Согласно изобретению фильтрование спинномозговой жидкости может быть выполнено очень простым методом. На практике было найдено, что такой простой и удобный способ позволяет после проведения в пациента подоболочечного катетера, содержащего два трехходовых крана, 10 мл шприц и жидкостный фильтр, установить закрытую систему. Затем каждые 10 40 мл жидкости отбираются вручную и заменяются после прохождения через фильтр. Таким способом были обработаны 6 пациентов с синдромом ГБС, 4 из которых имели острую форму, а 2 хроническую. У 3 пациентов ранее проводили интенсивный плазмафорез без влияния на их симптомы. У 1 пациента проводили обработку 2 раза в день в течение 5 дней, при этом было отфильтровано максимально 150 мл жидкости. Способ обработки хорошо переносился всеми пациентами без осложнений. Имели место только непродолжительные головные боли, но не такие интенсивные, как это обычно наблюдается поясничной пункции. У всех пациентов, временно связанных с фильтрованием жидкости, можно наблюдать иногда заметное, а иногда значительное, улучшение клинических симптомов в процессе лечения. У пациентов с острыми признаками ГБС и у пациентов, обработанных на ранних стадиях ГБС, улучшение более заметно и протекает быстрее, чем в случае пациентов с хроническими признаками болезни.

Фильтрование жидкости может быть также предписано и для случаев других симптомов, которые сопровождаются изменением жидкости, например сложные склерозы.

Мембранный слой согласно изобретению имеет размер пор от 0,04 до 0,45 мкм, предпочтительно 0,1 0,3 мкм и наиболее предпочтительно 0,1 0,2 мкм. Фильтры с мембранным слоем, имеющим размер пор, известны и используются для введения инфузионных растворов (бактериальные фильтры), тогда как мембраны, имеющие размер пор ниже 0,1 мкм, также используются как вирусные фильтры. Так как причины синдрома Гийена-Барре неизвестны, то значительного улучшения симптомов болезни нельзя ожидать при использовании обычных бактериальных фильтров.

Фильтр по изобретению имеет разделительную емкость по пирогенному веществу, по крайней мере 500 мкг, например 600 или 700 мкг и предпочтительно по крайней мере 1000 мкг. Причем область от 1000 до 2000 мкг особенно предпочтительна. Мембранный слой фильтра имеет толщину 0,1- 1 мм и геометрическую площадь поверхности 50 300 см².

В пределах указанных областей диаметра пор 0,04 0,45 мкм, геометрической площади поверхности 50 300 см² и толщины слоя мембранного фильтра 0,1 1 мм корреляция проводится таким образом, как это требуется по разделительной емкости по пирогенному веществу (по крайней мере 500 мкг) и достигаемой скорости потока, достаточной для практического использования. Вообще скорость потока пропорциональна диаметру пор и площади поверхности и обратно пропорциональна толщине слоя, тогда как разделительная емкость пропорциональна толщине слоя и геометрической площади поверхности.

Кроме того, параметром для контролирования разделительной емкости по пирогенному веществу и скорости потока является объем пор, выражаемый в процентах объема пор на общий объем, в котором в пределах определенных границ разделительная емкость и скорость потока пропорциональны объему пор. Объем пор должен быть как можно выше для того, чтобы иметь размер фильтра как можно меньше. Объем пор, однако, имеет верхние пределы. На практике объем пор обычно составляет 50 90% причем по вышеуказанным причинам наиболее высокие величины предпочтительны. В качестве материала для слоев мембранного фильтра подходят все инертные полимерные материалы, из которых мембраны с установленным размером пор могут быть изготовлены согласно известным способам. Примерами соответствующих материалов являются пластики, инертные по отношению к жидкостям организма человека, такие как полиолефины, например полиэтилен или полипропилен, плазмиды, например найлон-6,6 или поликапролактам, полиэфир или поливинилиденфторид.

В предпочтительном варианте мембранный слой фильтра заключает в себе модифицированную заряженную мембрану для достижения разделительной емкости достаточно простым путем. Модифицированные заряженные мембраны с дзета-положительным и дзета-отрицательным потенциалами являются коммерчески доступными. Предпочтительными модифицированными заряженными мембранами являются такие мембраны, которые получают добавлением заряженного модифицирующего агента к густому раствору, из которого отливается мембрана.

Заряженные модифицированные мембраны, имеющие положительный дзета-потенциал, обозначаются также как катионные мембраны. Соответствующая мембрана, например полиамидная, например из найлона-6,6, в которой придание заряда мембране за счет модификации достигается добавлением термостойкого полимера, несущего четвертичную аммониевую группу, к полимерной пасте. Так как положительный заряд этих мембранных полос появляется из-за присутствия четвертичных аммониевых групп, они сохраняют свой положительный заряд в кислой, нейтральной и щелочной областях рН.

Заряженные модифицированные мембраны, имеющие отрицательный дзета-потенциал, обозначаются также как анионные мембраны. Источником отрицательного заряда являются ионизированные функциональные полярные группы, такие как группы карбоновых кислот, групп сульфоновых кислот, фенольные аминогруппы, сульфогидрильные, сульфидные, тиокарбонильные, фосфиновые, фосфорильные или тиофосфорильные группы. Карбоксильные группы являются предпочтительными.

В предпочтительном варианте фильтр по изобретению является сложным фильтром, в котором содержится второй мембранный слой, имеющий размер пор 0,1 5 мкм и толщину 0,1 -1 мм. В этом случае первый слой мембранного фильтра может быть сделан очень тонким, так как его функция остается только в разделении бактерий и вирусов соответственно, тогда как во втором (предшествующем) слое большее количество вредных составляющих остается уже за счет адсорбции. В этом варианте существенная часть разделительной способности фильтра обеспечивается вторым предшествующим слоем.

Основная роль второго слоя фильтра заключается больше в поглощающей способности, чем в размере пор, и по этой причине больший размер пор, например 0,8 мкм или 1,2 мкм вплоть до 5 мкм, подходит с таким же успехом. Меньший размер пор дает, однако, лучшие результаты со вторым слоем и по этой причине размер пор 0,1 0,45 мкм является предпочтительным.

Толщина второго слоя фильтра составляет 0,1 1 мм. Увеличение размера пор (и увеличение объема пор), вызванное повышением скорости потока, требует увеличивать толщину слоя, с другой стороны, позволяет изменять геометрическую площадь поверхности фильтра в области от 50 до 300 см² до меньшей величины, поддерживая в то же время минимальную разделительную емкость по пирогенному веществу 500 мкм.

Таким образом, фильтр по изобретению является однослойным или многослойным. В однослойном варианте фильтра предпочтительно использование заряженной модифицированной мембраны, такой как описана выше.

Многослойный вариант композитного фильтра состоит по крайней мере из двух слоев, в которых предпочтительно второй предшествующей слой фильтра является заряженной модифицированной мембраной. В конкретном варианте этого сложного фильтра первый слой фильтра является нейтральной заряженной мембраной, например, из найлона 6,6, а второй слой фильтра является заряженной модифицированной мембраной, в которой заряд может быть либо положительным, либо отрицательным (положительный или отрицательный дзета-потенциал). Возможен вариант двухслойного фильтра, в котором первый слой является положительно заряженной модифицированной мембраной, а второй (предшествующий) слой является отрицательно заряженной модифицированной мембраной. Возможен вариант трехслойного фильтра, в котором второй слой является положительно заряженной модифицированной мембраной, а третий слой является отрицательно заряженной модифицированной мембраной.

Для практического использования фильтра по изобретению, независимо от количества и типа его слоев, фильтр имеет один или более поддерживающих или несущих слоев, которые придают ему механическую прочность без изменения его полезных свойств. Кроме того, для практического использования фильтр предпочтительно упаковывается в раму с соответствующими перегородками, в которых вышеуказанные поддерживающие слои могут быть также объединены в указанной раме фильтра.

В дальнейшем конкретном варианте фильтр изобретения оборудуется вентиляцией. Было найдено, что в процессе работы жидкостного фильтра происходит пробулькивание газа, которое может приводить к блокированию фильтра. Вентилирование мембраны дает возможность вывести эти газы из фильтра, сохраняя при этом стерильность. Соответствующая вентиляция осуществляется, например, с помощью вентилирующего клапана. Предпочтительно эта цель достигается вентилированием мембраны, которая является гидрофобной мембраной, имеющей такой размер пор, который позволяет предотвратить просачивание жидкости, но газ может пробулькивать через мембрану за счет давления, возникающего при фильтровании. Вентилирование мембраны проводится за счет бокового впуска, размещенного в раме фильтра, т.е. с той же стороны, с которой жидкость для фильтрования входит в раму фильтра.

На фиг. 1 4 в схематической форме изображены однослойный и многослойный варианты жидкостных фильтров изобретения, а именно:
на фиг.1 слой однослойного мембранного фильтра для жидкостного фильтра; на фиг.2 двухслойный вариант фильтра; на фиг.3 также двухслойный вариант; на фиг.4 трехслойный вариант фильтра.

Соответствующие слои показаны без поддеpживающих слоев и корпуса.

На фиг.1 показан мембранный слой 11, имеющий толщину 0,2 мм и размер пор 0,2 мкм. Материалом мембраны является найлон-6,6, в котором мембрана имеет модифицированный заряд за счет введения четвертичной аммониевой группы, так что преобладает положительный дзета-потенциал. Подобные мембраны коммерчески доступны (например, Pall Corporation под торговой маркой Posidyne^® ).

Вышеуказанный слой мембранного фильтра используется для изготовления жидкостного фильтра, который при геометрической площади поверхности фильтра 160 см² имеет разделительную способность по пирогенному веществу 560 мкг.

На фиг. 2 показан двухслойный вариант. Первый слой 21 состоит из найлона-6,6, имеет толщину 0,1 мм и размер пор 0,04 мкм. Этому первому слою 21 предшествует второй слой 22 из материала Posidyne^® (как на фиг.1), с толщиной 0,2 мм и размером пор 0,2 мкм.

Изготовленный фильтр при геометрической площади поверхности 160 см² имеет разделительную способность по пирогенному веществу 560 мкг. Так как размер пор первого слоя 21 композитного фильтра составляет 0,04 мкм, он способен удерживать вирусы.

На фиг. 3 первый мембранный слой фильтра 31 изготовлен из материала Posidyne^®, имеет толщину 0,2 мм и размер пор 0,2 мкм. Второй слой 22 является относительно заряженной модифицированной мембраной, т.е. мембраной, имеющей отрицательный дзета-потенциал. Такие мембраны коммерчески доступны, например, Pall Corporation под торговой маркой Carboxydyne^®. Второй слой 32 имеет толщину 0,2 мм и размер пор 0,2 мкм.

Жидкостной фильтр, изготовленный из вышеуказанного композитного материала, показывает разделительную способность по пирогенном веществу 560 мкм при геометрической площади поверхности 160 см².

На фиг.4 первый слой 41 имеет толщину 0,1 мм, размер пор 0,04 мкм и изготовлен из найлона-6,6. Этот первый слой 41 следит за удерживанием вируса подобно композитному фильтру фиг.2.

Второй слой мембраны 42 изготовлен из материала Posidyne^® и имеет толщину 0,2 мм и размер пор 0,2 мкм.

Третий слой 43 имеет толщину 0,2 мм и размер пор 0,04 мкм, и мембрана изготовлена из материала Carboxydyne^®..

Жидкостной фильтр, изготовленный из вышеуказанных композитных материалов, обладает разделительной способностью по пирогенному веществу 560 кг при геометрической площади поверхности 160 см².

Фильтр для фильтрования спинномозговой жидкости, содержащий по крайней мере один мембранный слой, имеющий размер пор 0,04 - 0,45 мкм, толщину 0,1 - 1 мм, геометрическую площадь поверхности 15 - 300 см² и разделительную способность по пирогенному веществу по крайней мере 500 мкг. 15 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Фильтр для фильтрования спинномозговой жидкости, отличающийся тем, что мембранный слой выполнен с толщиной 0,1 1,0 мм, с размерами пор 0,04 0,45 мкм, имеющим геометрическую площадь поверхности 15 300 см² и объем пор 50 90% от общего объема мембранного слоя. 2. Фильтр по п. 1, отличающийся тем, что размеры пор мембранного слоя составляют 0,1 0,3 мкм. 3. Фильтр по п. 2, отличающийся тем, что размеры пор мембранного слоя составляют 0,1 0,2 мкм. 4. Фильтр по п. 1, отличающийся тем, что разделительная емкость мембранного слоя по пирогенному веществу составляет по крайней мере 500 мкг. 5. Фильтр по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что разделительная емкость мембранного слоя по пирогенному веществу составляет 1000 2000 мкг. 6. Фильтр по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что мембранный слой выполнен из полиамида. 7. Фильтр по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что мембранный слой выполнен в виде заряженной модифицированной мембраны. 8. Фильтр по п. 1, отличающийся тем, что снабжен вторым мембранным слоем толщиной 0,1 1,0 мм с размерами пор 0,1 5,0 мкм, предшествующим первому мембранному слою. 9. Фильтр по п. 8, отличающийся тем, что второй мембранный слой выполнен с размерами пор 0,10 0,45 мкм. 10. Фильтр по любому из пп. 8-9, отличающийся тем, что второй мембранный слой выполнен в виде заряженной модифицированной мембраны, имеющей положительный дзета-потенциал. 11. Фильтр по п. 8 или 9, отличающийся тем, что первый мембранный слой выполнен в виде заряженной модифицированной мембраны, имеющей положительный дзета-потенциал, а второй слой выполнен в виде модифицированной заряженной мембраны, имеющей отрицательный дзета-потенциалл. 12. Фильтр по п. 8 или 9, отличающийся тем, что снабжен третьим мембранным слоем, выполненным в виде заряженной модифицированной мембраны, имеющей отрицательный дзета-потенциал, при этом второй мембранный слой выполнен в виде заряженной модифицированной мембраны, имеющей положительный дзета-потенциал. 13. Фильтр по п. 10 или 11, отличающийся тем, что первый мембранный слой фильтра выполнен с размерами пор меньше 0,1 мкм, предпочтительно 0,04 мкм, для удержания вирусов. 14. Фильтр по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что снабжен одним или более поддерживающих слоев, обеспечивающих механическую прочность без изменения фильтрующих свойств. 15. Фильтр по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что снабжен рамой с перегородками, поддерживающей мембранные слои. 16. Фильтр по п. 5, отличающийся тем, что в раме со стороны впускной части фильтра выполнены вентиляционные отверстия.