СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ 1, 4, 10, 13-ТЕТРАОКСА-7,16-ДИАЗАЦИКЛООКТАДЕКАН-N,N'-ДИМАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1997 года по МПК C07D273/08 

Настоящее изобретение относится к способу получения соли 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты, используемой для вывода радиоактивных изотопов из организмов живых существ.

Ядерный распад с экспериментальных, производящих изотопы и использующихся для выработки энергии ядерных реакторах, а также при испытании ядерного оружия сопровождается образованием значительных количеств побочных радиоактивных продуктов. Большую часть этих горячих материалов составляют продукты деления и активированные элементы, включая крайне опасные для здоровья радиоактивные изотопы, такие как иод-131, стронций-89 и стронций-90, цезий-134 и цезий-137, церий-141 и церий-144. Выброс их в окружающую среду может привести к радиоактивному загрязнению живого мира.

Попадание их в организм человека возможно тремя путями: через дыхательный тракт (при вдыхании вместе с воздухом), через желудочно-кишечный тракт (вместе с пищей и напитками), через кожу (при контактировании с целой или поврежденной кожей).

Существует ряд способов, с помощью которых можно уменьшить и даже предотвратить вред, наносимый ими здоровью. Однако в случае некоторых изотопов, в частности, радиоактивного стронция, предотвратить ресорбцию их в желудочно-кишечном тракте можно лишь путем перорального введения подходящих адсорбентов. Медицинская помощь в таких случаях должна быть оказана как можно быстрее, так как спустя несколько часов после попадания радиоизотопов в организм с помощью существующих методом уже нельзя предотвратить отложения разносимой кровью и лимфой поглощенной части радиоизотопов в костях, связывания их в тканях и каким-то образом способствовать их выводу из организма.

Это обусловило поиск высокоэффективных лекарственных и ветеринарных препаратов, с помощью которых можно было бы связывать радиостронций в крови и других внеклеточных областях в виде стабильных комплексов. Тем самым удалось бы предотвратить отложение изотопа в тканях, который бы вместе с естественными экскрециями (калом, мочой) выводился из организма.

Такие фармацевтические препараты должны удовлетворять следующим требованиям:
(а) комплексообразование должно происходить в биологической системе даже в присутствии конкурирующих ионов (таких как Са²⁺, Na⁺, К⁺ т.д.) и лигандов, имеющихся в организме в большом количестве;
(в) препарат должен быть малотоксичным (эффективным в широком интервале концентраций);
(с) он должен быть водорастворимым и
(d) необходимо, чтобы его можно было вводить парентерально.

Задачей настоящего изобретения является получение моноциклических криптатных лигандов и их производных, которые позволили бы повысить стабильность комплексов in vivo за счет связывания функциональных групп с образованием макроцикла. Конечной целью при этом является получение производных, которые можно было бы использовать для выведения из живых организмов радиостронция и других радиоактивных изотопов металлов. Экспериментально было доказано, что активный компонент на основе тетранатриевой соли 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты способствует экскреции радиостронция и радиоцерия, введенных в различные места организма животного (брюшинную полость, подкожную интерстициальную ткань, легкие). В соответствии с этим способом 1,4,10,13-тетраокса-7,10-диазациклооктадекан для замещения атомов водорода у атома азота подвергают взаимодействию с альфа-галогенированным метилмалонатом и полученный эфир путем гидролиза переводят в литиевую соль.

Было установлено, что альфа-бромированный динатриймалонат является более эффективным реагентом для замещения атомов водорода у атомов азота, чем альфа-галогенированный метилмалонат. При использовании предлагаемого реагента водорастворимая соль может быть получена непосредственно, минуя стадию гидролиза. Кроме того, в отличие от литиевой соли натриевая соль негигроскопична, что делает активный компонент более удобным в работе при получении фармацевтических композиций и т.п. материалов. И, наконец, натриевая соль дешевле литиевой.

По способу в соответствии с настоящим изобретением активный компонент, содержащий тетранатриевую соль 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-N,N'-дималоновой кислоты, получают путем взаимодействия 1,4,10,13-тетраокси-7,16-диазациклооктадекана с двунатриевой солью 2-броммалоновой кислоты. Предпочтительно реакцию проводят в слабощелочной среде при 70-80^oC. Щелочность реакционной смеси целесообразно контролировать с помощью фенолфталеинового индикатора таким образом, чтобы в процессе реакции она имела бледно-розовую окраску.

Активный агент, содержащий тетранатриевую соль 1,4,10,13-тетраокси-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты, способен связывать попавшие в живой организм радиоактивные изотопы металлов, в частности, радиостронций и радиоцерий. Образующиеся in vivo комплексы могут быть выведены из организма естественными путями.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает активный агент, содержащий тетранатриевую соль 1,4,10,13-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты, полученную заявляемым способом, а также фармацевтически приемлемый носитель, например, обычный физиологический раствор или 5%-ный (объемн.) раствор глюкозы.

Лечебные свойства заявляемой композиции были испытаны в опытах на животных, в которых определялись минимальная доза и доза половинной смертности (LD_0,1 и LD₅₀ cоответственно).

Для определения летальных доз животным вводили различные концентрации активного агента. Минимальную дозу и дозу половинной смертности рассчитывали из данных по смертности животных в течение 30 дней после введения им агента. LD_50/30 для активного агента, содержавшего тетранатриевую соль 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты (DMCRYP) х NaBr (х 2,5-8), полученного по способу в соответствии с примером 1, равнялась 1,05 ммоля/кг веса. Во всех случаях в опытах этого типа животным вводили одну десятую этой дозы.

Пример. Получение активного агента, содержащего тетранатриевую соль 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты (DMCRYP).

2,80 г (15,3 ммоля) 2-броммалоновой кислоты растворяли в 2 см³ воды и полученный раствор титровали 1,5-2 М раствором NaOH в присутствии одной капли фенолфталеинового индикатора до появления бледно-розовой окраски. После этого к раствору добавляли 1,00 г (3,81 ммоля) 1,4,10,13-тетраокси-7,16-диазациклооктадекана (Kryptofix 22, Merck). Реакционную смесь нагревали в течение 14 часов при 75 80^oС, добавляя из бюретки по каплям 8,55 см³ 1,873 М раствора NaOH, чтобы она все время была окрашена в розовый цвет. После этого раствор упаривали в вакууме и обезвоживали также в вакууме на водяной бане при 80^oС в течение 6 часов. Остаток растворяли в 15 см³ дихлорметана, раствор фильтровали, трижды проводили из него экстракцию дихлорметаном и высушивали в токе азота. Белый твердый продукт экстрагировали абсолютным этанолом. Экстракцию проводили до тех пор, пока не переставало растворяться заметное количество материала (15 - 17 раз). В процессе экстракции из экстракта происходило выпадение белого осадка. Этанольный экстракт упаривали, растворяли в дихлорметане, фильтровали, трижды подвергали экстракции дихлорметаном и высушивали в токе азота. Выход продукта составлял 1,447 г.

Дихлорметановый экстракт упаривали в токе азота, получая в результате 0,357 г сильногигроскопичных желтоватых кристаллов.

Остаток после экстракции этанолом (вышеупомянутый белый осадок) растворяли в 20 см³ воды и раствор нагревали в течение 20 минут при 80^oС. После этого раствор упаривали в вакууме и высушивали остаток также в вакууме в течение 5 часов на водяной бане при 80^oС. Дальнейшую обработку проводили вышеописанным образом. Этанольный экстракт упаривали в вакууме, растворяли в дихлорметане, фильтровали и высушивали в токе азота. В результате получали 0,430 г твердого продукта.

Продукта, полученные в результате обработки этанольных экстрактов, объединяли, суспендировали в этаноле и перемешивали суспензию в течение 30 минут при 70^oС. Смесь затем упаривали, растворяли в дихлорметане, фильтровали и высушивали в токе азота. Масса полученного продукта составляла 1,830 г, выход 58% Полученный продукт представлял собой двойную соль тетранатриевой соли 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-N, N'-дималоновой кислоты и бромида натрия содержание бромида натрия в ней составляло 33 весов).

Результаты анализа
Характеристические линии ИЕ-спектра (в КВr), см^-1:
2950, 2868 (м, ν/C-H/)
1605 (vs,n /COO/as)
1430 (m,d/COO/S)
Неидентифицированные линии ИК-спектра:
1350 (с), 1320 (с), 1095 (с)
928 (w)
¹H ЯМР (в D₂O), м.д. 2,92 (т, 8Н, N-СН₂); 3,63 (т, 8Н, О-СН₂); 3,70 (с, 8Н, О-СН₂-СН₂-О); 4,00 (с, 2Н, N-СН).

Растворимость в воде: высокая растворимость.

Использование: для вывода радиоактивных изотопов из организмов живых существ. Сущность изобретения: 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазоциклооктадекан подвергают взаимодействию с двунатриевой солью 2-броммалоновой кислоты в слабощелочной водной среде при 70-80 град. Цельсия.

1. Способ получения соли 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазацикло-октадекан-N, N'-дималоновой кислоты, обладающей свойством выводить радиоактивные металлы, предпочтительно стронций, из живых организмов, отличающийся тем, что 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазоциклооктадекан подвергают взаимодействию с двунатриевой солью 2-броммалоновой кислоты в слабощелочной водной среде при 70 80^oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочность реакционной среды контролируют с помощью фенолфталеинового индикатора и регулируют таким образом, чтобы в процессе реакции смесь все время имела бледно-розовую окраску.