Способ получения N-нитрозо-N-(бета-хлорэтил)карбамоилпептидов или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07K5/117 C07K5/09 C07K5/78 A61K38/07 

Изобретение относится к способу получения М-нитрозо-Ы-(бзта-хлорэтил)- карбамоилпептидов или их солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине .

Цель изобретения - способ получения новых производных N-нитpoзo-N- -(бэта-хлорэтил)карбамоилпептидов, обладающих более высокой противоопухолевой активностью.

Хроматографию проводят в тонком слое кизельгеля G (фирмы Мерк) в слет дующих системах растворителей: А - хлороформ:метанол 9:1; Б - н-бута- нол:ледяная уксусная кислота:вода 4:1:1; Б -хлороформ:метанол 8:2} Г - этилацетат:пиридин:ледяная уксусная кислота: вод а 60:20:6:11, Д - этилацетат:пиридин:муравьиная кислота:вода 60:20:6-5,5; Е - метанол: этилацетат 1:3; Ж - этилацетат:

сх

158

гииридин:ледяная уксусная кислота: :|вода 240:20:6:11. : Пример. N-HHTpo30-N-(- - хлорэтил)-карбамоил-пролилвалннамид

1).

1,37 г (5 ммоль) Пролил-валинамидацетата суспендируют в 5 мл безводного диметилформамида и добавляют перемешивании и охлаждении сне- ij-OM 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина щ. 1 ,25 г (5 ммоль) сложного N-нитро- O-N-(/ -хлорэтил)-карбаминовая кис- ота-N окси-сукцинимидного эфира, еакционную смесь перемешивают 15 ми Ари 0°С, затем разбавляют,ледяной водой, выпавший в осадок продукт от- :: (зильтровывают, промывают холодной зодой на фильтре. Продукт сушат в эксикаторе над P. - s 0,91 г |(53%), т.пл. (разложение),Rf t 0,8 (В), 5 88 (М-нитрозогруппа, 400 нм)..

Вычислено,%: С 44,85; Н 6,33; С1 10,19; N 20,13,

C,/Hij, (347,8). Найдено,%: С ,83; Н 6,35; |:i 9,86; N 19,76.,

i Пример2. а) Альфа-Ы-нитро- зо-К-(бэта-хлорэтил)-карбамоил-эпси- лон-трет.бутилоксикарбонил-лизил-про пил- в алин ами,г,.

614 мг (1 ммоль) эпсилон-трет.бу- ;токсикарбонил-лизил-пролилвалин-ами.д 1-тозилата растворят в 10 мл безвод

|ного диметилформамида, после чего в приготовленный раствор добавляют |0,14 мл (1 ммоль) триэтиламина, 274 м :(1 ммоль) К-нитрозо-бэта-хлор этил- карбамоил-п-нитрофенола и 136 мл (1 ммоль) 1-оксибензотриазола. Через 2 ч диметилформамид отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл этилацетата и промывают водой. Этил- ацетатный слой отделяют, высушивают, упаривают. Остаток обрабатывают безводным диэтиловым эфиром, эфирный слой отделяют декантацией, масло высушивают.

Полученную при этом твердую пену- чистят в колонке, заполненной сили- кагелем. Фракции собирают, г створи тель отгоняют в вакууме. Остаток растирают в порошок в присутствии безводного петролейного эфир.а, фильтруют .

Получают 250 мл (43%) соединения,

Rf 0,90 (А), Rf 0,80 (Б) 6 90 (N-нитрозогруппа, 397 нм).

5

Q

0

5

0

5

0

55

Вычислено, %: С1 6,15; N 17,02.

. (576,10).

Найдено,%: С1 6,00; N 16,61,

б) Альфа-)l-HHTpo3o-N-(бэта-хлор- этил )-карбамошГ -лизил-пролил-валин- амидгидрохлорид (II).

200 мг альфа- N -нитрозо-Ы-(бэта- -хлорэтил)-карбамоил -эпсилон-трет. бутоксикарбонил-лизил-пролил-валин- амида смешивают с 6 мл 0,17 н. раствора муравьиной кислоты в соляной кислоте и раствору дают постоять в течение 5 мин с последующим его выпариванием. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный слой отделяют и лиофилизируют. Получают 140 мг соединения, Rf 0,10 (Б).

Вычислено,%: С 44,49; Н 6,83; С 13,04; N 19,13.

, (512,44).

Найдено,%: С 44,51; Н 6,80; С1 13,72; N 18,81.

П р и м е р 3. Альфа-эпсилон-бис- - К-нитрозо-М-(бэта-хлорэтил)карба- мoилJ-лизил-пpoлил-вaлинaмид (III).

460 мг (1 ммоль) лизил-пролил- -валинамиддиацетата растворяют в 6 мл,диметилформамида, затем в полученный раствор -добавляют 0,28 мл (2 ммоль) триэтиламина и 548 мл (2 ммоль)N-нитpoзo-бeтa-xлopэтшlкap- бамоил-п-нитрофенола, а затем 270 мг (2 ммоль) 1-оксибензотриазола, через 2 ч диметилформамид отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл этил- ацетата, промывают водой. Этилацетат- ный слой отделяют, сушат, упаривают. Остаток обрабатывают безводным диэтиловым эфиром, эфир о тделяют декантацией, масло сушат. Полученную твердую пену чистят в колонке, заполненной силикагелем. Фракции собирают, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растирают в порошок в присутствии безводного петролейного эфира, фильтруют. Получают 312 мг (51%) продукта, Rf 0,80 (S), Rf 0,88, 5 185 (N-нитрозогруппа, 397 нм).

Вычислено,%: С 43,17; Н 6,05; С1 11,59; N 20,61.

C iHjyNjOyCU (611,51).

Найдено,%: С 43,21; Н 6,02; С1 11,18; N 20,07

Пример 4. а) 0 - Н-Нитро- зо-Н-/УЗ хлорэтил)-карбамоил- -тре- тичный бутилоксикарбонил-триптофил- -глицил-лизил-пролилвалинамид.

51586520

К смешанному раствору из 1,2 гпаривают в вакууме. Остаток растворя(1,74 ммоль) третичн.бутилоксикарбо- « этилацетате н промывают водой.

Гнил-триптофенилглицил-лизил-пролил-Этилацетатный слой отделяют, сушат

валинамида и 10 мл безводного диметил- с« выпаривают. Получают 1,29 г (80%)

,./,J П QO . n Р z Q 1

фррмамида добавляют при 0,24 мл

(1,74 моль) триэтиламина и 400 мг (1,6 ммоль) Ы-нитрозо-М-(А-хлорэтш1)- -карбамоил-Н-оксисукцинимида. Через 0,5 ч реакционную сме сь упаривают, ос- 10 таток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают. Выход 1,2 г (85%), Rf (А).

Вычислено,%: N 17,09; С1 4,33.

продукта. Rf 0,82 vB), 6 91 (N-нитрозная группа, 397 нм).

Вычислено,%: С1 5,60; N 17,69.

С,Н 5КзОдС1

Найдено,%: С1 5,48; N 17,31.

б) Альфа-К-нитрозо-Ы-(бэта-хлор- зтил)-карбамоил-глицил-лизил-пролил- -валинамидгидрохлорид (V).

633 мг (1 ммоль) альфа-Н-нитроэс- 5 -Н-(бзта-хлорэтил)-карбамоил-эпсилон- -трет.бутилоксикарбонил-ГЛИЦШ1-ЛИСз7«5 ю 1 (819,37).

Найдено,%: N 16,72; С1 4,01.

.6) .Hитpoзo T-(ft -хлорэтил)- -карбамоилД-триптофил-глицил-лизил- -Пролил-валил-амидоацетат (IV).

819 мг (1 ммоль) об-LN-нитрозо- -N-(й-хлорэтил)-карбамокл-третичн. бутилоксикарбонил-триптсфил-глицил- -лизил-пролил-валинамида растворяют в 10 мл 0,12 н. муравьиной кислоты с хлористоводородной кислотой, отстаивают раствор 5 мин. затем раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, экстрагируют этиЛ- ацетатом. Водную фазу отделяют, лио- филизуют, лиофилизат чиctят хроматографией на колонке, заполненной си- ликагелем, элюируют смё сь этил ацетата, пиридина, ледяной уксусной кислоты и воды 60:20:6:11. Элюат упаривают. Остаток растворяют в воде, лио- филизируют, получают 480 мг (63%) соли заглавия. Rf 0,25 (I); 90 (50 нм).

Вычислено,%: С 52,40; Н 6,59; О 18,47; N 17,97, С1 4,55.

C,4Hj,NioO,Cl (779,27).

Найдено,%: С 52,00; Н 6,29; О 18,01; N 17,00; С1 .

11рймер5. а) Альфа-К-нитро- зо-М-(бета-хлорэтил)-карбамоил-эпси- лон-трет.бутилоксикарбонил глицил- --лизил-пролил-валинамид.

1,30 г (2J6 ммоль) эпсилрн-трет., бутилоксикарбонил-глицил-лизил-про- лил-валинамида растворяют в 13 мл абсолютированного диметилформамида,

зил-пролил-валинамида выдерживают в спокойном состоянии в течение 5 мин в 10 мл 0,14 н. раствора муравьиной 20 кислоты в соляной кислоте, а затем раствор выпаривают.

Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу лиофилизуют. Получают 540 мг (95%) . 25 продукта, Rf 0,65 (D), g 84 (N-нитрозная группа, 396 нм).

Вычислено,%: С 42,24.; Н 6,67; С1 12,45; N 19,67.

C -l iaNgOgClg (569,59). 30 Найдено,%: С 42,22; Н 6,69; С1 12,01; N 18,76.

П р и м е р 6. Ы-Нитрозо-М-(бэта--хлорэтил)-карбамоил-триптофил-нор- лейцил-альфа-аспарагил-фенилапанил- амид.

В условиях, описанных в примере 3 проводят взаимодействие 921 мг (1,5 ммоль) триптофил-норлейцил- -альфа-аспарагил-фе нилаланиламид- Q гидрохлорида, 0,21 мл О,5 ммоль) триэтиламина, 420 мг (1,5 ммоль) N-нитрозо-бета-Гхлорзтилкарбамоил - -п-нитрофенола и 200 мг (1,5 ммоль) 1-оксибензтриазола. Получают 800 мг дс соединения, выход 75%, Rf 0,8 (Б),

Вычислено,%: С 55,52; Н 5,75; С1 4,97; N 15,71; N0 4,20. .OgCl (713,20). Найдено,%: С 55,50; Н 5,77; 50 С1 4,58; N 15,32; N0 3,92.

Испытание А. Фармакологическая активность предлагаемых соединений демонстрируется результатами испыта-

35

НИИ с использованием в качестве исГв раствор добавляют 650 мг (2,6ммо ль) 55 пытуемых соединений о6,/}-бис-Гк-нитМ -нитрозо-бэта-хлорэтилкарбамоил-Н- розо-N-(|5-хлорэтил)-карбамоил -лизил-оксисукцинимида и 0,36 мл (2,6 ммоль) -пролил-валинамида (на который далее

триэтиламина. После перемешивания в в тексте ссьшаются, как на соединетечение 15 мин реакционную смесь вы- .ние II) и о(- } -нитрозо-1Ь(/3-хлор« выпаривают. Получают 1,29 г (80%

П QO . n Р z Q 1

продукта. Rf 0,82 vB), 6 91 (N-нитрозная группа, 397 нм).

Вычислено,%: С1 5,60; N 17,69.

С,Н 5КзОдС1

Найдено,%: С1 5,48; N 17,31.

б) Альфа-К-нитрозо-Ы-(бэта-хлор- зтил)-карбамоил-глицил-лизил-пролил- -валинамидгидрохлорид (V).

633 мг (1 ммоль) альфа-Н-нитроэс- -Н-(бзта-хлорэтил)-карбамоил-эпсилон- -трет.бутилоксикарбонил-ГЛИЦШ1-ЛИзил-пролил-валинамида выдерживают в спокойном состоянии в течение 5 мин в 10 мл 0,14 н. раствора муравьиной кислоты в соляной кислоте, а затем раствор выпаривают.

Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу лиофилизуют. Получают 540 мг (95%) . продукта, Rf 0,65 (D), g 84 (N-нитрозная группа, 396 нм).

Вычислено,%: С 42,24.; Н 6,67; С1 12,45; N 19,67.

C -l iaNgOgClg (569,59). Найдено,%: С 42,22; Н 6,69; С1 12,01; N 18,76.

П р и м е р 6. Ы-Нитрозо-М-(бэта-хлорэтил)-карбамоил-триптофил-нор- лейцил-альфа-аспарагил-фенилапанил- амид.

В условиях, описанных в примере 3 проводят взаимодействие 921 мг (1,5 ммоль) триптофил-норлейцил- -альфа-аспарагил-фе нилаланиламид- гидрохлорида, 0,21 мл О,5 ммоль) триэтиламина, 420 мг (1,5 ммоль) N-нитрозо-бета-Гхлорзтилкарбамоил - -п-нитрофенола и 200 мг (1,5 ммоль) 1-оксибензтриазола. Получают 800 мг соединения, выход 75%, Rf 0,8 (Б),

Вычислено,%: С 55,52; Н 5,75; С1 4,97; N 15,71; N0 4,20. .OgCl (713,20). Найдено,%: С 55,50; Н 5,77; С1 4,58; N 15,32; N0 3,92.

Испытание А. Фармакологическая активность предлагаемых соединений демонстрируется результатами испыта-

этил)-карбамоил -лизил-пролил-валин- амнд гидрохлорида (на которое далее в тексте ссылаются, как на соединение III).

В табл.1 показано влияние соединений II и III на внутрибрюшинно имплантированную мышам лейкемию. Соединения II и III оказались более г1{кти1зными, чем 1 , 3-бис-(/3-хлорэтил)- 4 1--нитрозомочевина (далее обозначен- 1|ую как BCNY) и (2-хЛорэтил)-3- 1 итроуреидо |-2-деокси-0-глюкопирано- ;ia (далее обозначенную как хлорозоти- Иин), используемые в качестве сравни- Цельных веществ (см.табл.1), i Опухолевый прививочный материал - |0 асцитных клеток, внутрибрюшинно; |сивотное-хозяин - самки мышей вида (fDF; лечение - 3 дня; токсичность - пятый день 4/6 остаются в живых; (|)Пенка - MST-средний период-въгашвания;

,, „/„ MST обработанной группы

Эффект - Т/С --:

MST контрольной группы

X 100; критерий - , значительная противоопухлевая активность. ; В табл.2 приведены фармакологичес- ие свойства соединения III. I Фармакологические свойства соеди- )|1ения III i Токсическая доза 133- too мг/кг внутрибрюшинно. Вещество применяли на мьтах, зараженных L-1210 (см.табл.2-7).

В табл.3 приведены результаты исследования связи между эффектом и :|симической структурой соединений, Диалогичных соединению формулы (II), jfia мышах, зараженных лейкемией L-1210 I Результаты влияния соединений фор- улы (II) на выживание мышей, зара- сенных лейкемией L-1210 приведены в табл.4.

Б табл.5 приведены результаты влияния соединений формулы (II) в комби- Нации с фармацевтическими агентами на мышей, зараженных лейкомией L-1 2 IО

Приведенные вьш1е данные показывают, что новые пептидные производные формул II и III значительно более активны и менее токсичны, чем BCNY.H хлорозотицин, используемые в качест- ве контрольных агентов.

Испытание В. Исследовано влияние соединения II на твердую опухоль.

А) S180 опухоль (подкожно).

Дозировка 100 или 5x20 мг/ кг внутрибрюшинно (лечение начиналось на следующий день после трансплантации) оказалось неэффективной.

В) Легочная меланома Льюиса и ме- ланома В , - опухоли, дающие на мышах метастазы (i.m.)

Результаты приведены в табл.6.

Испытание С.

Фармакология.

Влияние пептидо-нитрозомочевиновы производных на рост экспериментальных твердых опухолей и опухолевых ксенографтов человека.

Объекты:

а) экспериментальная твердая опухоль мыши S 180, легочная опухоль Льюиса и меланома мыши В, ;

в) человеческие опухолевые ксе- нотрансплантаты; беспигментная ме- ланола НТ 18, колоректальная адено- карцинома НТ 17, колоректальна аде- нокарцинома НТ 22 (муциноз кожи), карцинома поджелудочной железы НТ 27.

Опыты на экспериментальных твердых опухолях: S ал .

Опухоль разрезают на маленькие кусочки и кусочки пересаживают под- кржно под кожу спины мышей CLFP. Лечение начинают на следующий день после трансплантации. Размер опухолей измеряют при помощи кронциркуля и их объем рассчитывают от их диаметра.

Соединение SV370 вводят внутрибрюшинно при дозах 100 или 5x20 мг/к (одна доза на пять дней). Влияния на рост опухоли не обнаружено.

Опухоль легкого по Льюису (ОЛЛ).

Эту опухоль пересаживают в виде суспензии клеток в бедренную мьшщу ин бредной мыши С57В1 с количеством клеток 10 . Растуща.я опухоль дает регулярные метастазы легкого. Лечение ; начинают на следующий день после трансплантации. Наблюдают выживаемость обработанных и контрольных животных.

Меланома .

Опухоль пересаживают под кожу спины инбредной мьш1и С57В1 в виде кусочков опухоли. Растущая опухоль дает метастазы в легком. Лечение и оценку проводят аналогичным способом, как описано в слз чае опухоли легкого по Льюису.

В соответствии с результатами сое- .динение SV370 умеренно удлиняет продолжительность жизни животных включая случаи ОЛЛ и В меланомы. Порядок эффективности замедления роста опухоли в основном равен эффекту BCNY,применяемому как контрольное соединение (см.табл.7).

Проверка ксенотрансплантатов человеческих опухолей.

Кусочки серийно пересаживаемых опухолей (зрелая тимeктo a я, полная облучение 8,5 GY, восстановление косного мозга за счет 5«10 синтетических клеток костного мозга) пересаживают под кожу спины мьши СВА/СА с искусственно подавленным иммунитетом. Лечение внутрибрюшинным методом начинают, когда опухоли достигают диаметра 0,7-1,0 см и можно наблюдать их рост в прогрессии. Диаметры- опухолей измеряют при помощи кронциркуля, и и объем рассчитывают на основании их диаметра (V ц /б xD , D-средний диа

метр). Порядок эффективности замедления роста опухоли определяют на ос- н овании разницы объемов опухолей, измеренных на 21 день после пересадки в контрольной и обработанной группах (каждая экспериментальная группа включала по крайней мере 6 опухолей), см,табл. 8.

1 время выживания мыше

ILS % - --5 ВЬН; 5Э5™2 15251

- время вьокивания конт

Критерий: ILS.% - значительный эффек замедления роста опухоли.

Полученные результаты -показывают, что соединения, полученные в условия предлагаемого способа, являются эффективными цитостатическими агентами причем более активными, чем хлорозо- тицин и BCNY.

Формула изобретения

Способ получения М-нитрозо-М-(бэ- та-хлорэтил)карбамоилпептидов или их солей формулы I

N0

clCll..Nн,iU

U2;, .

-Pro-ValMl, -Lys-Pro-Vaim:

Gly-Lys-Pro-ValNH, -Trp-Gly-Lys-Pro-ValllH, -Trp-Leu-Asp-PheNK,

где

1 R

Результаты экспериментов показывают, что производные пептиднитрозо - мочевины значительно замедляют рост беспигментной мелаьомы в то время, как их эффект на рост опухолей толстой кишки и поджелудочной железы ниже.

Эффект, оказываемый N-нитрозо- -(А-хлорэтил)-карбамоилпептидными фрагментами, на замедление роста опухоли мышей L-1210, имеющих лейкемию, приведены в табл.9.

15

Измерение эффекта замедления роста опухоли у L-1210 осуществляют следующим образом, 10 L-1210 лейке- миновых клеток пересаживают внутри- брюшинно DBA мьшгам. Лечение начинают на следующий день после пересадки; Испытуемые соединения добавляют в физиологический раствор хлорида натрия или в 2%ный буффер Твина 80, содержащий. 5% диметилсульфоксида.

, прошедших лечение

или их солей, о тличающий - с я тем, что вводят во взаимодействие пептиды общей формулы II

XHN-R, где X - водород или Вое;

R - имеет указанные значения, с активированным сложным эфиром общей формулы III

NU

Cl-CH -ClI-N-CO-Q ,

Д Q -п - нитрофенил, галогенфенил, оксисукцинимид или фталимидо- оксигруппа.

причем при получении соединений 1-- где п , используют эквимолярные

количества исходных, если п 2, исодные II и III берут в молярном соот- нош-гнии 1:2, с последующим снятием в случае необходимости защитных групп и выделением целевого продукта

в свободном виде или в виде соли.

Таблица 1

Изобретение относится к дипептидам, в частности к получению производных N-нитрозо-N-(бэта-хлорэтил) карбамоилпептидов ф-лы I [CLCH 2CH 2N (NO)CONH] NR где N = 1,2, R--PRO-VALNH 2, -LYS-PRO-VALNH 2, -GLY-LYS-PRO-VALNH 2, - TRP - GLY - LYS - PRO- VALNH 2, - TRP-LEU-ASP - PHENH 2, или их солей, которые обладают противоопухолевой активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений указанного класса. Получение ведут реакцией пептидов ф-лы XHN - R, где X - H или BOC

R имеет указанные значения с активированным сложным эфиром ф-лы CL - CH 2 - CH 2 - N(NO)-CO - Q, где Q - N-нитрофенил, галогенфенил, оксисукцинимид или фталимидооксигруппа, причем при получении соединений ф-лы I, где N = 1, используют эквимолярные количества исходных, если N = 2, исходные продукты берут в молярном соотношении 1:2 с последующим снятием в случае необходимости защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 8 табл.

sProValNfl -HCl -II

)LysProValNlI-HCl

ТИЦИН

ь

40 30 150 100 65 40 200 130 70 40 48 32 16 8

Физиологический раствор NaCl

47,0

47,0 10,5

47,0 29,5 13,0 8,5 12,0

47,0 14,0 8,5 47,0 20,5 9,0

J/

Обе ыши больны.

римечани е: Токсическая доза 133-200 мг/кг

внутрибрюшинно.

Вещество .применяли на мьшах, зараженных.L-12 10.

Т а б л и.ц а 3

IV Q(NO)TrpGlyLysProValNH..2

V Q(NO)GlyLysProValNll,,.KCl

783

783 175

783 492 217 142 200

783 233 142 783 342

150

-1,4 -0,8

-1,1 -0,7 -0,5 -0,7 -1,5 -0,6 -0,8 -0,3 - . ,3 -1,2 -0,8 + 1,2 +2,5

6/6 /5/

6/6 /5/

6/6 /1/

6/6 /3/

6/6 /2/

6/6

6/6 ,

6/6 /2/

6/6 /3/

6/6

6/6

5/6 /3/

6/6

6/6

10/10

Таблица 2

О

10

50

Токсично

20 10 35 230

13

Внутрибрюшинно,применение в отмеченный день после трансплантации;

выживание обработанных мышей 7 -2---9-25-21-йУ- 2тСтНг

время выживания необработанных

X 100;

Выживание на 60-й день после трансплантации.

325

325

1x25 2 44

1x50 2 44

1x50 2 О

1x10 2 77

77

44

1x50 3 33

1x20 3 70

1586520

Таблица 4

14

Таблица 5

70

60

15

Таблица 6 Лечение опухоли

Средняя длительность выживания,

дни

ль

ль

ль ТД

ль

ль

Льюиса

21,0 22,0 27,0

28,5 25,0 В меланома

26,0 31,5 35,0

4 29

36

19

21,5 35

42,061

34,031

Опухолевые ксенографты человека НТ 18 (амеланотическая меланома) среднее зна22,5

50,0 - СД 1,0

56,251,5

НТ 22 (слизистая карцинома толстой кишки)

17

24,00,29

21,50,26

НТ 1 7 (аденоматозная карцинома толстой кишки)

16,5

14,750,0.

5,00,0

мечание,

Время лечения: при достижении объема опухоли примерно 8 Метод лечения: внутрибрюшинно; ТД удвоение объема опухоли;

ТДке: ТДко

тд;г

Ке - обработанные; Ко - контроль,

СД задержка роста

ILS,%

4 29

36

19

21,5 35

Контроль 21 ,П Соединение III

ILS - продолжительность времени выживания ,

Эффект замедления роста опухоли, %, при введении вещества в .количестве, мг/кг

Эффективность

замедления рос- 100 - --S5 - бEaP т oпxxoли нa 2J дeнь ; oб o6p 0 дн.

та опухолиобъем контрольной опухоли на 21 день объем кон. О дней. (IP.Q. означает полное замедление роста опухоли) .

Таблица

26,0

Таблица 8

Q(NO) - C1-C..-N(NO)-COТаблиц