Способ получения производных 3-хлорпрегнана Советский патент 1985 года по МПК C07J5/00 

1 Изобретение относится к способу получения новых производных 3-хлорпрегнана общей формулы СИ2,-ОХ где X - атом водорода, ацетил или хлорацетил; Y - атом водорода или галогена; Z - атом фтора или хлора, обладающих ценными глюкокортикоид ными свойствами. Цель изобретения - получение новых производных 3-хлорпрегнана. Пример 1. 3-Хлор-9о -фтор-11 6, 6о1, 17d-, 21-тетраокси прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид -21-ацетат. К смеси 120 мл дихлорметана и 45 диметилформамида добавляют по капля при -10°С 14 мл (152,0 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь вьщерживают пр -10°С в течение 20 мин, после чего смеишвают при 0°С с раствором 23,8 (49,95 ммоль) 9о -фтор-1 1/}, 16о, 17af 21-тетраокси-прегна-1,4-диан-З,20-дион-1,17-ацетонид-21-ацетата и 0,5 мл пиридина в 20 мл дихлорметан После перемешивания в течение 20 ми полученный раствор разбавляют 200 м дихлорметана и затем вливают в раст вор 60,9 г гвдрокарбоната калия в 1200 мл ледяной воды. Смесь перемеш вают в течение 30 мин, разделяют фа и из водной фазы дважды проводят экстракцию дихлорметаном, порциями по 200 мл. Органические фазы объеди няют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и уп ривают. Остаток, представляющий соб сырой продукт, растворяют в 200 мл ацетона и прибавляют полученный рас вор по каплям к 2л ледяного водного 10%-ного раствора хлористого натрия. После перемешивания выпадаю щий в осадок продукт отфильтровываю промывают водой и высушивают в ваку ме, в темноте, при комнатной температуре. В результате получают 24,2 (97,8% от теоретического выхода) 12 це левого соединения в виде желтого вещества, плавящегося при 187-190°С с разложением. После перекристаллизации из ацетона, а затем из метанола получают вещество, плавящееся с разложением при 222-228°С. Найдено, %: С1 6,65; 6,83. Вычислено, %:С1 7,16. НК-спектр, см 3460 (V-OH), 1775 (, ацетат); 1730 (а), С о-карбонил) , 1615 (л)), 1055 (л) С-0, ацетонид) . Пример 2. 3-Хор-9(У-фтор-11/9, , 17о, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид. 7,42 г (14,99 ммоль) 3-хлор-9а:-фтор-11уь, I6af, 17о1, 21 тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-1б,17-ацетонид-2 Т-ацетата растворяют при перемешивании в токе азота в смеси 750 мл метанола и 300 мл бензола. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего смешивают с раствором 3,0 г (29,96 ммоль) гидрокарбоната калияв 22,5 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 ч, затем устанавливают ее рН (7,5) с помощью уксусной кислоты равным 6,5, растворитель отгоняют при пониженном давлении при 40°С, а твердый остаток смешивают с 100 мл ледяной воды. Твердый продукт отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают в темноте над пятиокисью фосфора. В результате получают 6,75 г кристаллического сырого продукта, который перекристаллизовывают из 650 мл эфира, получая 5 г (73,6% от теоретического ) 3-хлор-9 э -фтор-llyj, 16л, 17о, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонида, т. пл. 229-231°С. Навдено, %: С1 7,52, 7,97. Вычислено, %: С1 7,83. ИК-спектр, 3580, 3450 (-ОН), 1715 (, С2о-карбонил), 1618 (л)), 1055 (-С-0-, ацетонид), 1382, 1373 ( , мет1-шьные группы Б ацетониде, связанные с одним атомом углерода). Пример 3. З-Хлор-9-о -фтор-11д, 16с, 17«ч, 21-тетраокси-прегна -1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетат. К смеси 120 мл дихлорметана и 21,6 мл диметилформамида добавляют о каплям при 0°С 6.,72 мл (72; 8 3 ммоль) хлорокиси фосфора. Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин после чего охлаждают до -10°С и добавляют по каплям к раствору 11,8 г (23,14 ммоль) 9о -фтор-11 5,160,17,2 -тетраокси-прегна-1,4-диен-З,20-дион-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата и 0,24 мл пиридина в 120 мл дихлорметана. Смесь выдерживают в течение 50 мин при -5°С, после чего вливают в раствор 29,16 г гидрокарбоната натрия в 800 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при комнатной температуре. В результате получают 8,45 г (66,5% от теоретического выхода) целевого продукта, т.пл. 266-268°С. Найдено, %: С1 12,89. Вычислено,.%: С1 13,39. ИК-спектр, 3450 (-ОН), 1771 (, хлорацетат), 1729 (, С о-карбонил), 1612 (), 1378, 1360 (-CHj, метильные группы в ацетониде, связанные с одним атомом углерода) , 1053 (л)С-0-, ацетонид). Пример 4. 3-Хлор-9в/-фтор-11, 16о, 1 7(х,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид. В смеси 600 мл метанола и 240 мл бензола суспендируют при перемешивании, при комнатной температуре, в токе азота 6,35 г (11,99 ммоль) 3-ХЛОР-9С/-ФТОР-11/5,160,170,2Г-тетра окси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17 -ацетои-Ид-21 -монохлорацетата. Суспензию перемешивают в течение 20 мин после чего смешивают с рас твором 2,4 г (23,97 ммоль) гидрокарбоната калия в 18 мл обессоленной с помощь ионообменных смол воды. Стероид постепенно переходит в раствор, однако реакционную смесь опалесцируют еще и через 2 ч. рН смеси устанавливают с помощью уксусной кислоты равным 6-6,5 и растворитель отгоняют при пониженном давлении при температуре ниже 40°С. Твердый остаток смешивают с водой, отфильтровывают, промьшают водой и высушивают. В результате получают 5,4 г сырого продукта, после перекристаллизации которого из эфира получают 4,05 г (75% от теоре тического выхода) 3-хлор-9о -фтор-11 16о, 17о, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-1б,17-ацетонида, т.пл. 221-222°С. 51 Найдено, %:С1 7,64. Вычислено, %: С1 7,83. ИК-спектр идентичен спектру продукта в соответствии с примером 2. Пример 5, 3-хлор-б,9 -дифтор-11, 1бо, 7а(, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетат. Смесь 10 мл дихлорметана и 1,53мл диметилформамида охлаждают до -10°С и при этой температуре добавляют по каплям к 0,48 мл (5,2 ммоль) хлорокиси фосфора. Раствор перемешивают при -10°С в течение 20 мин, после чего смешивают с раствором 0,9 г (1,7 ммоль) 6о,9о -дифтор-11/э, 16о,17о, 21-тетраокси-прегна-1,4-диен-З,20-дион-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата и 0,02 мл пиридина в 20 мл дихлорметана. Смесь оставляют стоять до тех пор, пока ее температура не примет комнатную, после чего перемешивают ее в течение 5 ч при 23-26°С. Затем ее разбавляют 30 мл дихлорметана и добавляют по каплям, к раствору 2,08 г (20,8 ммоль) гидрокарбо-ната калия в 100 мл воды. После перемешивания в течение 20 мин фазы разделяют, из водной фазы трижды проводят экстракцию дихлорметаном, порциями по 30 мл, органические фазы объединяют, дважды промывают водой, порциями по 50 мл, высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют при пони давлении при 30°С,а остаток растирают с эфиром и высушивают в . вакууме, в темноте, при комнатной температуре. В результате получают 0,60 г (74% от теоретического выхода) целевого продукта, т.пл. 238243°С. Найдено, %: С1 13,10, 13,47. Вычислено, %: 12,95,, , Пример 6. 3-Хлор-6,9оС-дифтор-11, 16о, 17о, 21-тетраокси-прегна-1 ,3,5-триен-20.-он-16,17-ацетонид. 0,55 г (1,0 ммоль) 3-хлор-6,9о6-дифтор-11 3,16о(, 1 7о,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-монохлорацетата растворяют при перемешивании при ком- натной темп.ературе в смеси 30 мл бензола и 80 мл метанола. Раствор пе.ремешивают в течение 15 мин в токе азота и затем смешивают с раствором , 0,2 г (2,0 ммоль) гидрокарбоната калия Б 1,5 мл деминерализованной с помощью ионообменных смол воды. Реакционна смесь начинает опалесци ровать, но через 15 мин снова стано вится прозрачной о- рН ее при этом равно 7,5-8. Смесь перемешивают в течение 35 мин при 28°С, затем уста навливают досуха при пониженном дав лении и температуре нижв 40°С. Полу ченный твердьш остаток растирают с водой, отфильтровыают, промывают водой и высушивают в темноте, в вакууме. Б результате получают 0,41 г кристаллического сырого продукта, который перекристаллизовывают из эфира. В результате получают 0,37 г (78,7% от теоретического выхода) 3-хлор-6,9о дифтор-11уЗ, , 17i3(f, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20«-он-16,17-ацетонида, т.пл. 22-229°С ИК-спектр, 3510, 3420 ( т)-О 1720 (, Cjo-карбонил) , 1678, 1623 (л)), 1052 ( С-0 ацетонид) Пример 7. 3-Хлор-6-бром-9с/ -фтор-11ув, 16л;, 17о,21 -тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид. К охлажденной до смеси 10 мл дихлорметана и 3,5 мл диметилформамида. добавляют по каплям 1,12 мл (12,2 ммоль) хлорокиси фосфора.Смес перемешивают в течение 20 мин при , после чего охлаждают до -8°С и добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2,22 г (4,0 ммоль) 6-бром-9о/-фтор-11,1ба;, 17с/, 21-тетраокси-прегна-1,4-диен-З,20-диен-16,17-ацетонид-21-ацетата и 0,04 м пиридина в 20 Ю1 дихлорметана. Смесь- перемешивают в течение 1 ч при температуре -10-0°С, а затем в течение еще 4,5 ч при комнатной температура и, наконец, для завершения реакции оставляют стоять в течение 15 ч при 2-5°С, После этого ее разбавляют 20 мл дихлорметана, смешивают с 20 мл 20%-ного водного раствора ацетата натрия и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, разделяют фазы, из водной фазы проводят экстрак цию дихлорметаном, порциями по 20 м органические фазы объединяют, промы вают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, вы сушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая в качестве остатка 2,95 мл сырого продукта в виде маслянистой жидкости, который растворяют в 30 мл ацетона, раствор добавляют по каплям, при перемешивании, к воде и выпадающий осадок отфильтровывают и высушивают, В результате получают 2,0 г (87,3% от теоретического выхода) 3-хлор-6-бром-9с1 -фтор-11/3, 16о/, 17(5, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонид-21-ацетата. 1,14 г (1,99 ммоль) этого продукта суспендируют в 40 мл метанола. К суспензии при перемешивании добавляют при комнатной температуре по каплям 10,0 мл 67%-ного водного раствора хлорной кислоты. Суспензию перемешивают в течение 1 ч, после чего смешивают с 10 мл дихлорметана. В результате образуется прозрачный раствор, который перемешивают в течение еще 8 ч и добавляют по каплям к 100 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Из полученной смеси трилоды проводят экстракцию дихлорметаном, порциями по 50 мл. Органические фазы объединяют, промывают 1%-ньм водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получаемый в качестве остатка кристаллический продукт растирают в смеси эфира и петролейного эфира в соотношении 1:5, отфильтровывают и высушивают в вакууме. В результате получают 1,0 г (94,3% от теоретического выхода) 3-хлор-6-бром-9 -фтор-11/9, 16о(, 1 70, 21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетонида. Перекристаллизованный из эфира продукт плавится при 191-194°С. ИК-спектр, 3500 ( V ) , , 3440 ( т1 С,, -ОН), 1715 ( С о-карбонил), 1638, 1602, 1562 (), 1382, 1375 /сЛд-СНз, метильные группы в ацетониде, связанные с одним атомом углерода), 1055 (-0 С-0-, ацетонид). Получаемые предлагаемым способом соединения общей формулы I обладают ценными глюкокортикоидными свойствами . В опытах испытьшались следующие предлагаемые соединения: 9о(-фтор-8-хлор-11, 1бо(, 17й,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17 ацетонил (3-хлор-ТСА) , 6,91х -дифтор-3-хлор-11, 16oi, 1 ,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-16,17-ацетоЯйд (3-хлор-FCA) и 6-бром-9о(-фтор-3-хлор-11 уЗ, 16о, 17о,21-тетраокси-прегна-1,3,5-триен-20-он-1б,17-ацетонид (3-хлор -6-бром-ТСА), причем их действие сравнивалось с действием известных соединений аналогичной структуры, а именно 9о ;-фтор-11 , 16о, 17o,21-тeт paoкcи-пpeгнa-1 ,4-диен-3,2С)-дион-16,17-ацетонида (ТСА) и 6oi,9d, дифтор-11уЗ, 16oi, 1 7о, 21 -тетрагидропрег,на-1,4-диена-З,20-диен-16,17-ацетонила (FCA). Исследовалось сподство указанных соединений с рецепторами глюкокортиксидов печени крыс (Baxter J.D. Tomkins GM) , поскольку такое сродство характеризует глюкокортикоидную активность. Кажущаяся константа диссоциации ТСА равна 10 нм. Кажущаяся константа диссоциации 3-хлор-ТСА равна 30 нм, флуоцинолонацетонида - 15 нм, а 3 -xnop-FCA - 25 нм, т.е. величина тог же порядка. Кажущаяся константа диссоциации З-хлор-6-бром-ТСА равна 60 нм. Для подтвержд.ения результатов, полученных в опытах на связывание рецепторов, изучалось также на цыплятах и крысах действие ТСА и 3-хлор -ТСА на индукцию тирозин-аминотрансферазы (Diamandstone-T.J.). При этом ТСА в дозах 0,15 и 0,025 мкг/мг оказьшал 50%-ное индуцирующее действие, 3-хлор-ТСА оказывал аналогичное действие в дозах 0,05, соответственно 0,005 мг/100 г. Известно, что глюкокортикоиды оказывают обратное действие на развит;ие вилочковой железы (Greengard. O.Machovich.R).50%-ное уменьшение веса вилочковой железы наблюдалось при использовании как ТСА, так и. 3-хлор-ТСА в дозах 0,01 мг/100 г на цыплятах и 0,001 мг 100 г на крысах. Кроме того, проводились следующие испытания. Систематическое тормозящее действие на развитие воспалений представлено в табл. 1-3. Таблица 1 Торможение Carrageenin-Sohlenoedems аблица улемы по: кг,| Торможение, о блица лемы действие на дставлено в лица 4 для локальица 5 te-гранулемы

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ХЛОРПРЕГНАНА общей формулы CHj, - ОХ НО СН, где X - атом водорода, ацетил или хлорацетил; Y - атом водорода или галогена; Z - атом фтора или хлора. отличающийся тем, чтопроизводное -3-оксопрегнана общей формулы II СН2-ОХ где X- ацетил или хлорацетил; и Z- имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с солью хлорметилениминия общей формулы III СП Х Шз С1 где А®- дихлорфосфат-анион (OjPClj) , в среде хлорированного углеводорода в присутствии третичного основания 00 и полученный целевой продукт общей формулы 1,где X - ацетил или хлорел ел ацетил, вьщеляют или подвергают щелочному гидролизу. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода использу(от дихлорметан. 3.Способ ПОП.1, отличающ. и и с я тем, что в качестве tpeтичного основания используют пиридин.

54,8

33,3

3,37 53,5 45,6 6,75

13,548,353,5

З-Хлор-FCA-21-ацетат 3,3749,017,2

6,7565,512,0

13,562,716,7

юрможение вызванного кротоновым маслом отита

43,3

8,9 53,7 35,6

З-Хлор-FCA-21-ацегат 3,9

45,2

О 8,1 56,5 7,8

15,7 56,9

6,1