КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЭМБОЛИЗАЦИИ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ Российский патент 1997 года по МПК A61L31/00 

Изобретение относится к медицине, касается новых эмболизирующих средств, и может найти применение в хирургии при рентгено-эндоваскулярных вмешательствах.

Одним из основных назначений эмболизирующих средств является использование их в онкологической практике для лечения опухолей паренхиматозных органов. Внутриорганная артериальная окклюзия вызывает ишемический некроз опухоли, ограничивает возможность попадания жизнеспособных опухолевых клеток, а также продуктов их распада в общий кровоток во время операции нефрэктомии, уменьшает вероятность метастазирования и снижает интоксикацию организма. Для больных с местнораспространенными и генерализованными формами опухолевых заболеваний такой путь лечения нередко является единственно возможным для продления жизни и улучшения их состояния.

Эффективность проводимой при этом внутриорганной артериальной окклюзии в значительной степени зависит от качества используемых эмболизирующих средств. В эксперименте и клинике к настоящему времени испытано большое количество эмболизирующих материалов. В зависимости от поставленной для конкретного больного задачи необходимо то или иное из имеющихся на вооружении современной хирургии эмболизирующих средств.

Поскольку на сегодня не существует средства, которое отвечало бы всем необходимым наборам требований, таким как нетоксичность, неантигенность, гидрофильность, тромбогенность, устойчивость к лизису, рентгеноконтрастность и т.д. поиск новых эмболизирующих средств, приближающихся по своим свойствам к универсальному, остается актуальным.

Все известные эмболизирующие средства можно разделить на несколько видов в зависимости от устойчивости их к лизису, по уровню создаваемой ими эмболизации или по форме и размерам их частиц и способам доставки в сосуд.

Так, среди лизирующихся средств следует выделить, например, эмболы из аутотканей, среди которых предпочтение отдается аутосгусткам, реже мышечной ткани; различные губки (гемостатические и др.) и другие рассасывающиеся во времени эмболизирующие средства.

Нелизирующиеся представлены большой группой синтетических полимеров (жидкие, полимеризующиеся в сосудах вещества) и металлических окклюдеров (эластические стальные спирали, металлические частицы, порошки).

Большинство эмболизирующих веществ, включая аутологические, биологические, органические, неорганические и синтетические, обособлены в отдельную группу на основе формы эмболизата и способа его доставки в сосуд. Предварительно производят их калибровку в виде отдельных частиц, фрагментов, шариков или сфер, которые в физиологическом и рентгеноконтрастном растворе вводят через катетер с помощью шприца. Способ введения жидких полимеризующихся и склерозирующих (например, 96% этиловый спирт) веществ также основан на гидравлической подаче их в кровеносное русло в строго дозированных количествах
Уровень эмболизации проксимальная и дистальная достигается в зависимости от размера частиц или вязкости вводимого эмболизата. Для проксимальной окклюзии, главным образом магистральных артерий и вен, широко используются эластические стальные спирали, которые не увлекаются током крови и, как правило, остаются на месте их введения. Дистальная эмболизация осуществляется маловязкими или содержащими мелкие частицы композициями, легко проходящими во все ответвления основного сосуда, с последующим образованием на их основе плотных эмболов.

Задачей настоящего изобретения было создание композиции для эмболизации кровеносных сосудов паренхиматозных органов (почек, печени) у больных, преимущественно с 3-4 стадии опухолевого заболевания, как правило, неоперабельных. Это требовало проведения рентгено-эндоваскулярного вмешательства с созданием полной, надежной и контролируемой окклюзии опухоли, приводящей к тотальному некрозу ее и исключающей возможность попадания единичных жизнеспособных опухолевых клеток в общий кровоток, что снижало бы вероятность диссиминации опухоли и последующего метастазирования.

В соответствии с требованиями рентгено-эндоваскулярной окклюзии (РЭО) такие окклюзирующие препараты должны обладать, помимо вышеуказанных, еще и такими достоинствами, как легкая проходимость через тонкие ангиографические катетеры и надежность обтурации не только главного артериального русла, но и периферических, вплоть до мелких сосудов, т.е. обеспечивать эмболизацию как проксимальную, так и дистальную.

Такими препаратами, как известно, являются силиконовые полимеры, исходную вязкость и скорость отверждения которых можно задавать их составом в соответствии с поставленной задачей.

В связи с этим, настоящее изобретение касается композиции, образующих нелизирующиеся эмболы на основе силиконовых полимеров.

Известна композиция состава, мас. [1]
тетраэтоксисилан 5-10
октоат олова 0,7-1,5
майодил 7-18
α,ω--дигидроксиолигодиметилсилоксан остальное
Данная композиция использовалась авторами для эмболизации сосудов головного мозга. Благодаря высокой текучести композиции легко проходила через катетер при проведении РЭО. Однако это связано с опасностью попадания ее в общий кровоток, ввиду чего выполнение эмболизации в заданном участке сосуда с использованием такой композиции было возможно только с помощью баллонных катетеров, которые трудно доступны.

Вместе с тем, использование в данной композиции полидиметилсилоксана в совокупности с катализатором холодного отверждения (отвердителем) октоатом олова достаточно быстро увеличивает ее вязкость вплоть до полного отверждения в течение 2-х минут, что приводит к очень быстрому образованию в сосудах эмболов, причем эмболов жестких.

Такой короткий временной интервал между жидким и твердым состоянием эмболизата делает проведение эмболизации трудно управляемым и недостаточно надежным. Ненадежность эмболизации с использованием этой композиции обусловлена еще и тем, что полидиметилсилоксаны при отверждении образуют, как уже сказано, жесткие эмболы, ввиду чего даже небольшое расширение сосуда в месте его нахождения может привести к восстановлению кровотока и неконтролируемому продвижению эмбола по сосуду. К тому же слишком быстрое образование его не всегда может обеспечить формирование эмбола в заданном месте.

Известна композиция на основе полидиметилсилоксана с добавлением в нее фторопластовых шариков D 8,1-1,5 мм следующего состава, мас.ч. [2]
тетраэтоксисилан 1-5
октоат олова 0,5-2,0
рентгеноконтрастное вещество 10-30
фторопласт 10-30
полидиметилсилоксан 100
Использование фторопластовых шариков позволило удлинить время отверждения композиции до 20 минут и надежнее удерживать ее в заданном участке кровеносных сосудов до наступления отверждения композиции. Это дало возможность блокировать сосуды до 2 мм в диаметре.

Однако данная композиция имеет серьезный недостаток, заключающийся в усадке эмболизата при его отверждении, свойственной, как уже выше сказано, полидиметилсилоксанам, что приводит к возникновению просветов между стенкой сосуда и эмболом и восстановлению, хотя и редуцированного, кровотока.

Известна композиция на основе диметилсилоксанового полимера при следующем соотношении компонентов, мас. ч. [3]
диметилсилоксановый полимер (Silastik 382) 50
силиконовая жидкость (Fluid 360) 50
октоат олова каталитическое количество
порошкообразный тантал небольшое количество
Эта композиция использовалась при сосудистой опухоли почки, она легко выходила из катетера и заполняла артерии, питающие опухоль. Однако как отмечают авторы окклюзия одной или нескольких артерий не дает желаемого результата. Положительный лечебный эффект получен только при введении композиции вовнутрь опухоли, что стало возможным благодаря ее малой вязкости. Однако для удержания такого легко текучего эмболизата предварительно в каждую почечную артерию требовалось введение сосудосуживающего препарата до момента отверждения композиции. А это еще усиливало усадочный эффект, поскольку приводило к еще большему образованию пристеночных просветов в сосудах после окончания сосудосуживающего эффекта.

Известна композиция, содержащая мелкие частицы железа, следующего состава, мас.ч. [4]
Реополиглюкин 50
Na-карбоксиметилцеллюлоза 50
Восстановленное железо 2
Эта композиция использована для дистальной эмболизации почечной артерии с одновременным применением металлической спирали Гиантурко для проксиальной. Авторы отмечают положительное действие данной композиции на исход лечения, поскольку применяемая ими ранее лишь проксимальная эмболизация спиралями Гиантурко магистральных почечных сосудов оставляла реальную возможность распространения опухолевых клеток через артерио-венозные шунты в общий кровоток. В то же время использование только этой ферромагнитной суспензии без перекрытия магистральных сосудов металлическими спиралями связано с риском вымывания частиц железа и дислокацией их как в противоположную почку, так и через артерио-венозные соустья в почечную и нижнюю полую вену.

Таким образом, такую композицию можно рассматривать как вспомогательную или дополняющую при выполнении окклюзии артериального русла, как один из этапов "комбинированной" эмболизации.

Однако выполнение эмболизации с использованием ферромагнитной композиции имеет ряд недостатков. Во-первых, для удержания ее в заданном месте необходимо использование мощного внешнего магнитного поля, что приводит к искажениям рентгеновских изображений при проведении антгиографических исследований. Во-вторых, после снятия его не исключается возможность попадания частиц железа в общий кровоток через артерио-венозные шунты, что снижает эффективность эмболизации, а также создает опасность тромбоэмболий.

Наиболее близкой к предлагаемой является ферросиликоновая композиция следующего состава, мас.ч.

диметилполисилоксан (Silastik 382) 50
силиконовая жидкость (Fluid 360) 50
октоат олова каталитическое количество
карбонильное железо 1
взятая нами в качестве прототипа [5]
Данную композицию авторы использовали для лечения рака почки, вызывая инфаркт опухоли путем окклюзии этой смесью всего русла почечной артерии. Время отверждения ее 30 минут.

Благодаря наличию в композиции карбонильного железа удержание ее в заданном место до отверждения осуществлялось с помощью внешнего магнитного поля, что позволило использовать композицию как для дистальной, так и для проксимальной эмболизации.

Окклюзия данной смесью полимеров намного надежнее, чем вышеописанными, поскольку не требует для своего осуществления дополнительного использования ни сосудосуживающих средств, ни баллонных катетеров, ни фторопластовых шариков, ни металлических спиралей. Однако высокая исходная текучесть композиции все же не позволяет обойтись без применения внешнего магнитного поля со всеми вытекающими из него возможными отрицательными последствиями, а именно: помехи при проведении ангиографических исследований; возможность тромбоэмболий после снятия поля; дополнительное облучение больного; значительное усложнение процедуры.

Кроме того, эмболы, формирующиеся с применением полидиметилсилоксанов, как выше сказано, при отверждении дают усадку, что не исключает образования пристеночных просветов и появления в опухоли кровотока.

Все это свидетельствует о том, что данная композиция не может обеспечить надежной окклюзии.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении надежности окклюзии за счет создания в сосудистом русле плотных и безусадочных эмболов.

Этот результат достигается предлагаемой нами композицией для эмболизации кровеносных сосудов следующего состава, мас.ч.

диметилметилвинилполисилоксан 100
карбонильное железо 20-40
платинохлористоводородная кислота каталитическое количество
олигогидридсилоксан 1-3
олигодиметилсилоксан 100-140
Композицию заявляемого состава готовят непосредственно перед введением ее в сосудистое русло пораженного опухолью органа больного. Выпускают же ее в виде 2-х частей, одна из которых содержит первые 3 ингредиента композиции, другая 2 следующих, причем каждую из этих частей предварительно стерилизуют. При смешивании их между диметилметилвинилполисилоксаном, содержащим винильные группы типа ≥Si-CH=CH₂ и олигогидридсилоксаном, имеющим в своем составе группы ≥SiH,, в присутствии катализатора (платинохлористоводородная кислота) происходит реакция полиприсоединения с образованием пространственно сшитых полимерных структур [6]

прочно удерживающих внутри себя частицы карбонильного железа. Присутствие олигодиметилсилоксана, играющего роль пластификатора, снижает вязкость с 1-6 Па•c, которая была у диметилметилвинилполисилоксана, до 0,3-0,5 Па•c в готовой композиции с сохранением таковой на воздухе в течение 20-25 минут. Это так называемое рабочее время композиции, необходимое и достаточное для введения ее в сосудистое русло и проведения ангиографического контроля полноты эмболизации, заданное нам хирургами. Затем происходит быстрое увеличение вязкости композиции с образованием в течение 2-х часов эластичного полимера типа мягкой губки и выключением пораженного органа из общего кровотока. Следует отметить, что придание композиции указанной вязкости, ее рабочего времени и последующего отверждения композиции с образованием мягких безусадочных эмболов возможно лишь при использовании указанных количеств игредиентов и их соотношений, найденных нами опытным путем. Любое отклонение от заявленных нами параметров может привести к непредсказуемым изменениям свойств композиции.

Наличие в полимерной матрице частиц карбонильного железа за счет инициирования ими местного гранулематоза и вследствие этого улучшения адгезии полимера к сосудистым стенкам исключает образование пристеночных просветов, что повышает надежность эмболизации, причем эмболизации как дистальной, так и проксимальной. Присутствие в композиции частиц карбонильного железа, кроме того, расширяет ее возможности, обеспечивая за счет их рентгеноконтрастности проведение ангиографических исследований на любом этапе выполнения окклюзии, а при необходимости локальной ВЧ-гипертермии опухоли за счет избирательного поглощения частицами железа электромагнитного излучения.

Таким образом, заявленная композиция обеспечивает контролируемую (за счет рентгеноконтрастности), управляемую (созданием вязкости, исключающей вымывание частиц железа в общий кровоток, сохранением ее в течение заданного времени и отверждением композиции с образованием безусадочного плотного эмбола) и тем самым надежную окклюзию. Причем проведение ее не требует использования внешнего магнитного поля.

Примеры приготовления композиции и ее свойства.

Пример 1.

Композиция состава, г:
диметилметилвинилполисилоксан 10,0
карбонильное железо 2,0
платинохлористоводородная кислота 0,001
олигогидридсолоксан 0,1
олигодиметилсилоксан 10,0
Приготовление композиции производят следующим образом: в одной емкости к 10 г диметилметилвинилполисилоксана вязкостью 1 Па•с (20^oC) добавляют 0,001 г платинохлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 60 минут. В эту же емкость при перемешивании добавляют 2 г карбонильного железа и продолжают перемешивание еще 120 минут. Смесь стерилизуют при 120^oC.

В другой емкости 10 г олигодиметилсилоксана смешивают с 0,1 г олигогидридсилоксаном, перемешивают в течение 20 минут и стерилизуют при 120^oC. При смешивании содержимого 2-х флаконов получают готовую композицию с вязкостью 0,3 Па•c.

5 мл композиции оставляют на воздухе для проверки ее рабочего времени - она сохраняет текучесть в течение 20 минут.

5 мл композиции добавляют к 15 мл крови и помещают в термостат с температурой 38^oC композиция очень быстро густеет и через 2 часа превращается в эластичную массу типа мягкой губки.

Пример 2.

Композиция состава, г:
диметилметилвинилполисилоксан 10,0
карбонильное железо 4,0
платинохлористоводородная кислота 0,0015
олигогидридсилоксан 0,3
олигодиметилсилоксан 14,0
Готовят композицию аналогично описанному в примере 1. Исходная вязкость диметилметилвинилполисилоксана 6 Па•с, вязкость полученной композиции - 0,5 Па•c. Рабочее время композиции 25 минут. Отверждение ее в термостате происходит за 2,5 часа.

Пример 3.

Композиция состава, г:
диметилметилвинилполисилоксан 10,0
карбонильное железо 3,0
платинохлористоводородная кислота 0,0012
олигогидридсилоксан 0,2
олигодиметилсилоксан 12,0
Готовят композицию аналогично. Исходная вязкость диметилметилвинилполисилоксана 4 Па•с, вязкость композиции 0,4 Па•с. Рабочее время композиции 22 мин, отверждение происходит за 2 часа 20 мин.

Композиция прошла клиническую апробацию у 12 больных с раком печени и почек 3-4 стадий. При контрольном обследовании их ни в одном случае в месте окклюзии не обнаружено восстановление кровотока.

Пример использования композиции у больного В. 1941 г.р. история болезни N 2012. Больной поступил в отделение рентгеноэндоваскулярной и оперативной урологии ЦНИРРИ МЗ РФ 03.03.94 г. с диагнозом: рак правой почки (диагноз поставлен в урологическом отделении МОНЦ г. Обнинска).

При поступлении состояние средней тяжести, боли в пояснице, общая слабость.

09.03.94 г. больному проведена аортография, уточнен размер опухоли: 18, мм х 160 мм, она занимает всю почку.

Окончательный диагноз: рак правой почки 4 степени (Т₄N_xM₁).

Катетер, установленный в брюшной аорте для выполнения аортографии, заменен на другой, который установлен в устье правой почечной артерии и через него коаксиально введена рентгеноконтрастная трубка, а через нее последовательно 10 мл 0,5% раствора новокаина, 2 г клофарана в 5 мл омнипака, 100 мл диоксадэта в 10 мл йодлипола, а затем 12 мл заявляемой композиции для эмболизации, после чего трубку удалили. Контрольная ангиография с 15 мл 76% омнипака показала плотность эмболизации и полное отсутствие в почке кровотока. Катетер удалили.

В течение последующих 10 дней ежедневно проводилась общая противовоспалительная терапия и 23.03.94 г. больной выписан в удовлетворительном состоянии с явкой в клинику через 2 недели.

06.04.94 г. больной госпитализирован, проведенная ему контрольная ангионефросцинтиграфия показала полное отсутствие в почке кровотока, после чего была проведена локальная ВЧ-гипертермия опухоли.

15.04.94 г. больной выписан под наблюдение районного уролога.

16.05.94 г. (через месяц) больной был вновь госпитализирован для контрольного обследования. По данным ангионефросцинтиграфии, УЗИ и КТ размеры опухоли уменьшились на 50% кровоток в ней отсутствует. Общее состояние больного удовлетворительное, данных за генерализацию процесса нет. Ремиссия на 01.04.95 г. составляет 12 месяцев. Жалоб на ухудшение состояния больной не предъявляет.

Предлагаемая композиция по сравнению с известными имеет следующие достоинства:
обеспечивает более надежную окклюзию сосудов за счет создания контролируемой и управляемой эмболизации;
обеспечивает образование плотного, мягкого как губка, хорошо прилипающего к сосудистым стенкам и безусадочного эмбола;
обеспечивает возможность проведения локальной гипертермии эмболизированного органа;
для осуществления эмболизации с ее использованием не требуется применения внешнего магнитного поля;
композиция может использоваться как для дистальной, так и для проксимальной эмболизации.

Композиция разработана в фирме "ИМА Лтд" совместно с ЦНИРРИ МЗ РФ и имеет техническое название "феррокомпозит". Разработан технологический регламент на ее производство, утвержденный 25.12.94 г. (стандарт предприятия). Промышленный выпуск композиции планируется на базе филиала ГП НИИСК "Капитолово". В настоящее время проводятся клинические испытания композиции на основе разрешения Комитета по новой медицинской технике МЗРФ (протокол N 6 от 05.07.94 г.).

Использование: в медицине, при получении новых эмболизирующих средств, и может найти применение в хирургии при рентгеноэндоваскулярных вмешательствах. Сущность изобретения: композиция включает следующие ингредиенты, мас. ч. : диметилметилвинилполисилоксан 100; олигогидридсилоксан 1-3; олигодиметилсилоксан 100-140; карбонильное железо 20-40; платинохлористоводородная кислота - каталитическое количеств. Композиция обеспечивает: надежную окклюзию сосудистого русла пораженного опухолью органа, причем как дистальную, так и проксимальную, образование плотного, мягкого как губка и безусадочного эмбола, проведение при необходимости локальной гипертермии эмболизированного органа, проведение окклюзии без использования внешнего магнитного поля.

Композиция для эмболизации кровеносных сосудов, содержащая силоксановый полимер, силиконовую жидкость, карбонильное железо и катализатор, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит олигогидридсилоксан, в качестве силоксанового полимера диметилметилвинилполисилоксан, в качестве силиконовой жидкости олигодиметилсилоксан, а в качестве катализатора - платинохлористоводородную кислоту при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.

Диметилметилвинилполисилоксан 100
Олигогидридсилоксан 1 3
Олигодиметилсилоксан 100 140
Карбонильное железо 20 40
Платинохлористоводородная кислота Каталитическое количествоп