Термоуправляемая композиция для временной остановки кровотечений Российский патент 2023 года по МПК A61K31/74 A61K31/765 A61K47/02 A61K31/192 A61F2/02 A61L31/04 A61L31/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к термочувствительным, термообратимым композициям, в частности к гелеобразующим композициям с включением термочувствительных полимеров и может применяться при травмах и ранениях, для временной эмболизации кровеносных сосудов, остановки кровотечений при их повреждениях, разрывах аневризмы, при повреждениях паренхиматозных органов, селезенке, а также во время хирургических вмешательств.

В настоящее время актуальной задачей во всем мире является поиск способов остановки кровотечений при повреждениях кровеносных сосудов при травмах, ранениях, их перфорации во время оперативных вмешательств, повреждениях паренхиматозных органов, селезенки и т.д. Такая заинтересованность обусловлена также нарастанием количества вооруженных столкновений в современном мире, и, как следствие, увеличением потребности в качественной медицинской обработки ран. От эффективности применяемых средств в боевых условиях зависит эффективность дальнейшего лечения, вследствие предупреждения возможных осложнений в результате оказания ненадлежащей первой помощи, а также снижается количество летальных исходов в процессе транспортировки раненых. Стоит отметить, что 10-15% всех смертей на поле боя происходит из-за невозможности адекватной остановки кровотечений [Современные методы остановки кровотечений при боевых ранениях. Международный студенческий научный вестник. - 2023].

Известно, что в зависимости от величины кровопотери, вида сосуда, от того, какой орган кровоснабжался поврежденным сосудом, могут возникнуть различные нарушения в организме человека - от незначительных до прекращения жизнедеятельности, т.е. гибели пострадавшего. В связи с развитием хирургических технологий, значительно возросла роль реконструктивных вмешательств на магистральных сосудах при расширенных онкологических операциях в гепатопанкреатобилиарной зоне. Подобные вмешательства чрезвычайно трудны ввиду вовлечения магистральных сосудов в местнораспространенный онкологический процесс. Зачастую хирурги также сталкиваются с определенными трудностями при временной остановке кровотечения из раны артерии, аорты и вены при необходимости реконструктивной операции на магистральных сосудах в ситуации затрудненного временного пережатия сосуда (выраженные рубцовые изменения паравазальных тканей, местнораспространенный опухолевый процесс).

В мировой медицинской практике, в т.ч. в РФ при оперативных вмешательствах окклюзия сосудов обычно достигается с помощью пережатия сосудистыми зажимами, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. Внутренняя окклюзия сосудов достигается за счет использования баллонного катетера, который помещается в просвет артерии и остается раздутым, однако, как правило это сопровождается частичным эндоликом, что мешает ходу операции и увеличивает кровопотерю, а также способствует повреждению интимы сосудов. Дисфункция эндотелия на фоне травмы приводит к осложнениям во время оперативного вмешательства, а также в раннем послеоперационном периоде. В полевых условиях турникеты и компрессионные повязки на настоящий момент являются основными методами остановки кровотечения из конечностей [А.С. Szul, L.В. Davis. Emergency war surgery. - 3rd U.S. revision. - Washington: Borden Institute Walter Reed Army Medical Center, 2004].

В современном мире наиболее популярными являются гемостатические импланты. Так как они действуют направлено и могут применяться при разных видах кровотечений, пользуются все большим спросом. У каждого антигеморрагического материала есть как положительные, так и отрицательные стороны, но главная роль всех используемых местных гемостатических имплантов заключается в создании и ускорении искусственных этапов естественного образования кровяного сгустка и, в последствии, тромба (гемостаз), а также в получении фибринового сгустка минуя стадии гемостаза. [Липатов, В.А. Локальные гемостатики в хирургии XXI века (обзор литературы) / В.А. Липатов, Д.А. Северинов, А.Р. Саакян // Innova. - 2019. - №1 (14)].

По механизму действия все антигеморрагические средства делят на 3 основных класса: концентраторы факторов свертывания (QuikClot, QuikClot ACS+, Гемостоп, WoundStat, TraumaDex, Self-expanding haemostatic polymer); мукоадгезивные средства (Hemcon, Chitoflex, Celox, Rapid Deployable Hemostat (RDH) dressing, modified RDH (mRDH), Syvek Patch, Syvek NT, InstaClot, BloodStop, Super Quick Relief (SuperQR), Minisponges Dressing) [Mueller, G.R. A novel sponge-based wound stasis dressing to treat lethal noncompressible hemorrhage / G.R. Mueller, T.J. Pineda, H.X. Xie. J.S. Teach, A.D. Barofsky, J.R. Schmid, K.W. Gregory // J. Trauma Acute Care Surg. - 2012. - №73 (2)]; прокоагулянтные средства (Dry Fibrin Sealant Dressing (DFSD), FastAct, TachoComb, CombatGauze, X-Sponge). Кровоостанавливающие вещества этих групп имеют и некоторую схожесть - высокую пористость и способность к поглощению жидкой части крови. Это способствует повышению ее вязкости, благодаря чему ускоряется возникновение кровяного сгустка.

Известна система для эмболизации Onyx (Covidien, Мэнсфилд, Массачусетс), которая представляет собой неадгезивную суспензию сополимера этиленвинилового спирта (EVOH) с диметилсульфоксидом (ДМСО), суспендированную с порошком тантала для обеспечения рентгеноконтрастности во время ангиографических процедур. Опух выпускается с различной степенью вязкости, измеряемой в сантипуазах, под маркой Опух-18 (6% EVOH) и Опух-34 (8% EVOH). Эмболический материал с меньшей вязкостью легче перемещается дистальнее микрокатетера для доставки и имеет тенденцию легче проникать в пораженный участок, недостатком которого является относительно меньший контроль за дистальной миграцией эмболического материала. Эмболический материал с более высокой вязкостью обеспечивает больший контроль над дистальной миграцией за счет потенциального снижения проникновения в очаг поражения. Учитывая эти характеристики, эмболический материал с низкой вязкостью рекомендуется для поражений с более низкой скоростью кровотока, чтобы обеспечить полное проникновение в очаг поражения и облитерацию проксимального участка вены, являющейся сосудом оттока, в то время как эмболический материал с более высокой вязкостью рекомендуется для поражений с более высокой скоростью кровотока, чтобы предотвратить эмболизацию дистального отдела сосуда оттока (вены) или возможную нецелевую эмболизацию.

Известна также жидкая эмболическая система TRUFILL™ n-ВСА. Она используется для предоперационной эмболизации АВМ, и представляет собой жидкий клей, который полимеризуется в твердый материал при контакте с жидкостями крови или тканями по анионному механизму. TRUFILL Ethiodized Oil смешивается с мономером n-ВСА в качестве рентгеноконтрастного замедлителя полимеризации. TRUFILL Tantalum Powder также может быть добавлен для рентгеноконтрастности.

Несмотря на вышеуказанные достоинства перечисленных эмболических систем, они имеют ряд недостатков, а именно:

1) Крайне неустойчивая полимеризация на фоне потока крови.

2) Плохая адгезия к стенке сосуда на кровотоке.

3) Отсутствие уверенной управляемости локализации места прикрепления образующегося субстрата - эмбола.

4) Опасность фрагментации субстрата полимера с последующей отдаленной нецелевой эмболизацией.

5) Необратимость созданного эмбола.

Таким образом, все эти системы предназначены для окклюзии только мелких сосудов небольшого диаметра.

Существует множество клинических ситуаций, например, ранения, травмы, послеродовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение при хирургических вмешательствах и т.д., при которых эмболизация должна быть обратимой. Однако, как нами было отмечено ранее, подавляющее большинство используемых сегодня гемостатических средств и композиций не обладают этими свойствами и вызывают постоянную окклюзию, а также присутствие в ране «инородного» тела.

Известен временный эмболизирующий препарат, который представляет собой гель-пену [Katsumori, Т. et al., Am. Дж. Радиол. 178 (2002) 135-139, «Эмболизация маточных артерий с использованием только частиц желатиновой губки для симптоматической миомы матки»]. Этот эмболизирующий агент поставляется в виде листов. Врачи разрезают листовой пенопласт на кусочки и вводят их в сосуд через катетер. Затем, препарат расщепляется протеазами в кровотоке. Однако из-за различий в экспрессии ферментов у разных пациентов и различий в размерах используемых кусочков гелевой пены время деградации in vivo этого эмболизирующего агента находится в широком диапазоне, то есть от часов до недель.

В связи с эти в хирургическую практику активно стали внедрять жидкие эмболизирующие системы с управляемой биодеградацией на основе термочувствительных полимеров.

Известно широкое применение полимеров в хирургической и терапевтической практике. Например, для послеоперационного противорецидивного и ранозаживляющего лечения опухолей [Iota carrageenan gold-silver NPs photothermal hydrogel for tumor postsurgical anti-recurrence and wound healing. Carbohydrate Polymers Volume 298, 15 December 2022, 120123], в качестве носителя для замедленного высвобождения лекарственных средств [патент RU 2482874 C2], как основа для изготовления нанопрепаратов для лечения онкологических заболеваний [Pluronic® triblock copolymer-based nanoformulations for cancer therapy:A 10-year overview. Journal of Controlled Release Volume 353, January 2023, Pages 802-822], в качестве композиций для заживления ран [патент РФ 2653488] и т.д. Полоксамеры представляют собой триблок-сополимеры с центральным блоком гидрофобного полипропиленоксида, окруженным двумя блоками гидрофильного полиэтиленоксида. В зависимости от общей молекулярной массы и соотношения размеров полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых блоков различные марки полоксамеров представляют собой жидкости, пасты или воскоподобные твердые вещества. Среди семейства сополимеров следует выделить полоксамер 407, который является неионогенным поверхностно-активным веществом со свойствами обратимого гелеобразования выше определенной концентрации полимера и определенной температуры. Молекулярная масса полоксамера 407 приблизительно составляет 12,6 кДа (два блока полиэтиленоксида, состоящие из 101 звена этиленоксида, и один блок полипропиленоксида, состоящий из 56 звеньев пропиленоксида). В Российской Федерации блок-сополимеры того же класса производятся под групповыми торговыми марками Проксанолов® (ООО «ВИЗУСМЕД») и Эмуксолов® (ФГУП ГНЦ «НИОПИК»).

Известно применение композиции на основе полоксамеров для временной эмболизации сосудов и для управления потоком биологической жидкости после медицинской процедуры [патент СА 2679027 С]. Применение вязкой полимерной композиции для регулирования потока биологической жидкости в определенном месте у млекопитающего, при этом вязкая полимерная композиция предназначена для образования полимерной пробки на месте путем отверждения вязкой полимерной композиции при температуре тела, и при этом используется для остановки кровотечения после процедуры катетеризации, контроля утечки спинномозговой жидкости после люмбальной пункции, герметизации фистулы или контроля потока серозной жидкости после лимфаденэктомии.

Известен термочувствительный полимерный гель LeGoo (Pluromed, Вобурн, США) - термочувствительный полоксамерный полимер Р407, который показал свою эффективность при окклюзии мелких сосудов [Winkler В, Mtiller-Schweinitzer Е, Elezi F, Grussenmeyer Т, Rueter F, Matt P, Konerding MA, Grapow MT, Eckstein FS. Effects of the novel polymer gel LeGoo on human internal thoracic arteries. Ann Thorac Surg. 2011.]

Гель представляет собой вязкую жидкость при комнатной температуре, которая немедленно затвердевает, когда ее нагревают до температуры тела. Следовательно, когда ее вводят в кровеносный сосуд при температуре тела, вязкая жидкость мгновенно превращается в закупоривающую пробку, которая сочетается с контурами тела, даже если просвет искажен артериальным заболеванием. Пробка сохраняет цилиндрическую форму целевого сосуда, что упрощает точное наложение швов, и ее можно легко проколоть хирургической иглой.

Пробка LeGoo растворяется самопроизвольно через 10-20 минут на месте или может быть растворена по желанию путем введения в сосуд холодного физиологического раствора или с помощью инструмента для разрушения пробки. После растворения LeGoo не может образовывать новую пробку из-за слишком низкой концентрации, и он выводится из организма. Было доказано, что раствор не может образовывать гель при концентрации ниже 12%. Пробка растворяется из мицеллярной формы в унимерные молекулы (First results of clampless distal anastomosis in peripheral vascular bypass with LeGoo, a thermoreversible polymer. JOURNAL OF VASCULAR SURGER. Kretz et al June 2012). В дозах, достаточный для окклюзии мелких сосудов гель доказал свою эффективность и нетоксичность. Однако применение геля в более крупных сосудах, например, на аорте, а также увеличение его концентрации для увеличения продолжительности его окклюзирующего действия и управляемого нанесения (для избежание создания закупоривающей пробки в случае лечения аневризмы с последующем стетированием зоны поражения) повышает токсичность полоксамера, что вызывает воспаление стенки сосудов. Таким образом, предлагаемая производителем концентрация геля Legoo - за счет слабой адгезии к стенке сосуда не способна обеспечить пристеночную герметизацию, что делает его неприменимым при повреждениях крупных сосудов, а также при массивных повреждениях. Также ограниченное время гемостаза (самопроизвольное растворение пробки через 10-20 минут) не позволяет добиться стойкой остановки кровотечения. Стоит также отметить, что этот гель виду трудностей производства (процесс стерилизации, фасовка) и дороговизны нашел крайне ограниченное применение на практике.

Таким образом, к настоящему времени в клинической практике испытано большое количество материалов для остановки кровотечений и, тем не менее, не найдено универсального средства, которое бы отвечало всем необходимым требованиям современной хирургии.

Наиболее близким к предлагаемому является композиция на основе термочувствительных полимеров, опубликованная в патенте СА 2519946 С «Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers», которую мы выбрали в качестве прототипа.

Предлагаемая авторами композиция содержит обратный термочувствительный полимер для временной эмболизации участка сосуда у млекопитающего, где указанный обратный термочувствительный полимер обратимо превращается в гель при температуре перехода в сосудистой сети указанного млекопитающего, тем самым временно эмболизируя участок сосуда. Время эмболизации может варьироваться от 12 часов до 30 минут и зависти от полидисперсности состава. При этом, термочувствительный полимер представляет собой полоксамер или полоксамин, а именно полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, полоксамин 1107 или полоксамин 1307. Также термочувствительный полимер содержит агенты, усиливающие контраст из группы, состоящей из рентгеноконтрастных материалов, парамагнитных материалов, тяжелых атомов, переходных металлов, лантаноидов, актиноидов, красителей и материалов, содержащих радионуклиды, биологически активный агент, биологические активные агенты из группы противовоспалительных, противомикробных, анальгетических, антипролиферативных и химиотерапевтических средств. Предлагаемая композиция может вводиться в сосуд при помощи катетера с охлаждением. Указанная временная эмболизация указанного участка сосуда заканчивается растворением обратного термочувствительного полимера или снижением температуры обратного термочувствительного полимера ниже температуры перехода.

Несомненно, композиция, раскрытая в прототипе, доказала свою эффективность при эмболизации мелких сосудов. Однако, стоит отметить, что ее консистенция не позволяет полноценно заполнить все полости по ходу раневого канала при массивных повреждениях, что приводит к снижению сопротивления движению массы композиции к выходному отверстию раны, т.к. нет участков дополнительного крепления между раневой поверхностью и гелем.

Также авторы отмечают, что композицию используют при помощи шприца или катетера. Однако, применение такого изделия в условиях самопомощи крайне сомнительно, так как при введении носика шприца или катетера в глубь раны вызывает резкое увеличение болевых ощущений, что может привести к болевому шоку. Транспортировка композиции в шприцах также крайне затруднительна в условиях низких температур.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание быстроотвердевающей композиции для временной остановки кровотечений, обладающей улучшенными гемостатическими свойствами.

Технический результат обеспечивается предложенной термоуправляемой композицией для временной остановки кровотечений, содержащей термочувствительный полимер и вспомогательные вещества, согласно изобретению, в качестве термочувствительного полимера дополнительно используют блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, а в качестве вспомогательных веществ используют двуокись углерода, полигексаметилен бигуанида гидрохлорид и, дополнительно, транексамовую кислоту и/или протамина сульфат, при этом состав получают смешиванием при следующем соотношении компонентов (мас. %):

Блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида 15-30 Двуокись углерода 5-10 Тренексамовая кислота 0,5 и/или Протамина сульфат 0,1 Полигексаметилен бигуанида гидрохлорид 0.002 Вода остальное

Способ применения термоуправляемой композиции по п. 1 заключается в том, что композицию используют при помощи баллона с давлением 1,5-10 атм., при этом ее вводят в раневой канал однократно в объеме, достаточном для закрытия повреждения, а при ранениях кровеносных сосудов, выполняют их компрессию дистальнее и проксимальное места повреждения, после чего композицию вводят до полного заполнения места компрессии.

Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида представляют собой хорошо известные неионогенные поверхностно-активные вещества. Их уникальный гидрофильно/гидрофобный характер объясняет широкий диапазон поверхностно-активных функций и физических свойств. Их исключительная универсальность обусловила широкий спрос на них на различных рынках и в различных областях техники. Подходящими для осуществления настоящего изобретения примером является Pluronic F127. Является нетоксичным неионногенным поверхностноактивным веществом. Разрешен к использованию в фармацевтике в качестве основы для гидрогелей (European Pharmacopoeia 5-th Edition, Order Code P2164030). Примечательно, что полимеры Pluronic обладают уникальными поверхностно-активными свойствами и чрезвычайно низкой токсичностью и не иммуногенны. Применение указанного полоксамера в медицине в качестве эмболизата известно, однако, как нами было сказано ранее, все известные на сегодняшний день подобные гемостатические системы на основе как блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, так и других термочувствительных полимеров из-за низкой адгезии к стенке сосуда могут быть использованы только для окклюзии мелких сосудов и не пригодны для магистральных сосудов большего диаметра. Стоит учесть тот факт, что для остановки кровотечений из массивных повреждений требуется большой объем такого гемостатического средства, что не применимо при самопомощи.

Учитывая уникальные свойства термочувствительных полимеров, мы попробовали создать термоуправляемую композицию, которая бы позволила эффективно и быстро остановить кровотечение не только в сосудах малого диаметра, а также при повреждении крупных сосудов и при массивных травмах.

Диоксид углерода (CO2), как известно, применяют во время лапароскопических операций для наполнения брюшной полости пациента, чтобы хирурги получили больший простор для проведения манипуляций. Он применяется для повышения артериального давления благодаря свойству провоцировать учащение и углубление дыхания. Углекислый газ безопасен для внутрисосудистых инфузий. Он не вызывает эмболию дистального периферического русла, поскольку растворимость данного газа в жидкостях в 20 раз больше, чем у кислорода [Использование углекислого газа в качестве контрастного вещества при аортоартериографии / В.Н. Шиповский, В.Н. Золкин, Р.В. Курбанов [и др.] //. - 2011. - №6. - С. 16-20.].

Мы попробовали растворить блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в диоксиде углерода (5-10 мас. %) в качестве пропеллента. За счет того, что CO2 обладает низкой температурой кипения и достаточно высоким давлением насыщенных паров при условиях, в которых блок-сополимер используется, а давление в баллоне значительно выше атмосферного, композиция вскипает при выходе из баллона с образованием пузырьков. Таким образом, раствор, находящийся в баллоне, превращается в пену за счет вскипания пропеллента, растворенного в полимере. В сравнении с водным раствором блок-сополимера без диоксида углерода, нам потребовалась менышая концентрация указанного блок-сополимера, а как известно, при большей концентрации преобразование в гель происходит медленнее. А диоксид углерода позволил получить больший объем композиции для заполнения кровеносных сосудов. Стоит учесть тот факт, что при переходе такой композиции в жидкое состояние внутри сосуда, у нас нет опасений, что это может быть токсично для пациента за счет свойств блок-сополимеров и, как указано выше, диоксид углерода, не вызывает эмболию дистального периферического русла.

Использование в композиции вспомогательных веществ, таких как полигексаметилен бигуанида гидрохлорид в количестве 0.002 мас. % композиции, что меньше терапевтической дозы, позволяет сохранить стерильность внутри баллона. Транексамовая кислота в количестве 0,5 мас. % композиции и/или протамина сульфат в количестве 0,1 мас. % композиции, что также меньше терапевтической дозы, обеспечивает повышение адгезии композиции к стенке сосудов.

Использование предлагаемой композиции при помощи баллона под давлением от 1,5 до 10 атм. обеспечивает растворение углекислого газа в блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида. Мы также провели серию экспериментов. При давлении ниже 1,5 атм мы получили более крупные пузырьки композиции, что препятствовало быстрому переходу ее из жидкого состояния в гель и не заполняло просвет сосуда. При давлении в диапазоне 1,5-10 атм. нам удалось получить мелкодисперсную пену, что способствовало поддержанию объема композиции после перехода их жидкого состояния в гель и полного заполнения раневого канала. Благодаря тому, что выходящая из баллона пена в первые мгновения обладает высокой текучестью, она быстро заполняет раневой канал и не вызывает дополнительную деструкцию тканей, поскольку давление в пузырьках сразу же падает до атмосферного.

Таким образом, при низких концентрациях мы добились полного перекрытия раневого канала, а за счет вспомогательных компонентов повысили ее адгезию к стенкам кровеносных сосудов. Все это позволило повысить гемостатические свойства композиции, стабилизацию ее внутри раневого канала.

Способ приготовления термоуправляемой композиции для временной остановки кровотечений, осуществляется следующим образом:

Пример №1. Для приготовления 1 кг 15 мас. % мезоморфной фазы композиции к 150 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 850 г воды и перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Композицию хранят при температуре не выше +15°С.

Пример №2. Для приготовления 1 кг 20 мас. % мезоморфной фазы композиции к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды и перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранили при температуре не выше +15°С.

Пример №3. Для приготовления 1 кг 30 масс. % мезоморфной фазы композиции к 300 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 700 г воды и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 1-10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше 10°С.

Пример №4. Для приготовления 1 кг 20 масс. % мезоморфной фазы адгезивной композиции, обладающей адгезивными свойствами, к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды и 1 г протамина сульфата (0,1 мас. %), после чего перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше +15°С.

Пример №5. Для приготовления 1 кг 20 мас. % мезоморфной фазы адгезивной композиции, обладающей адгезивными свойствами, к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды и 5 г транексамовой кислоты (0,5 мас. %), после чего и перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше +15°С. Перед применением, полученную композицию помещают в баллон, после чего, впрыскивают диоксид углерода под давлением

Пример №6. Для приготовления 1 кг 20 мас. % мезоморфной фазы адгезивной композиции, обладающей анисептическими свойствами, к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды, 1 г протамина сульфата (0,1 мас. %) и 0,02 г полигексаметилен бигуанида гидрохлорида (0,002 мас. %), после чего перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше +15°С.

После приготовления композиции указанными выше методами, перед применением, в баллон помещают полученную композицию, затем туда же впрыскивают диоксид углерода (5-10 (мас. %)), после чего давление диоксида углерода повышают до требуемых значений (1,5-10 атм). Сущность способа поясняется примерами:

Пример 1.

Модель in vitro использовали для изучения времени образования гелей из жидкой мезоморфной фазы различных концентраций (14-30 мас. %) блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида. Лабораторные пробирки заполняли 5 мл композиции различной концентрации и инкубировали при фиксированных температурах в водяном термостате. Температуру гелеобразования определяли визуально, переворачивая пробирки вверх дном. Результаты эксперимента приведены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, температура гелеобразования является критическим фактором и определяется концентрацией блок-сополимера. Механическая прочность геля также пропорциональна концентрации блок-сополимера, поэтому предпочтительно использовать его максимальную концентрацию. Однако, при концентрациях блок-сополимера выше 30 мас. % гелеобразование может спонтанно произойти вне человеческого тела при температуре окружающей среды. При концентрациях ниже 15 мас. % температура гелеобразования близка к температуре человеческого тела и при температуре окружающей среды ниже +19°С гелеобразование может не произойти. Поэтому нами была выбрана оптимальные концентрации блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида 15-30 мас. %, которая обеспечивает хорошие механические свойства геля.

Пример 2.

Экспериментальные исследования композиции проводили на кроликах породы Шиншилла, самцы, вес 2,8-3.2 кг. Все эксперименты проводили под наркозом. Животным моделировали травму мышцы с повреждением сосудистого пучка, проникающее ранение печени и травму нижней полой вены. После чего выполняли заполнение раневых каналов предлагаемой композицией при помощи баллона под давлением. При окклюзии нижней полой вены, выполняли ее пережатие дистальнее и проксимальнее раневого канала, после чего в полость вены вводили предлагаемую композицию. Во всех случаях отмечалось остановка кровотечения из раневого канала.

Пример 3.

Экспериментальные исследования композиции на крупных сосудах и при массивных повреждениях проводили на свиньях. Все эксперименты проводили под наркозом. Животным моделировали травму мышцы с повреждением сосудистого пучка, проникающее ранение печени, селезенки и повреждение аорты. После чего выполняли заполнение раневых каналов предлагаемой композицией при помощи баллона. При окклюзии аорты, выполняли ее пережатие дистальнее и проксимальнее раневого канала, после чего в полость вены вводили предлагаемую композицию. Во всех случаях отмечалось остановка кровотечения из раневого канала.

Следует отметить, что во время экспериментов на животных, композиция образовывала видимый тромб в месте ее введения, что способствовало остановке кровотечений из разных локализаций. В завершении всех экспериментов, мы растворяли образовавшуюся пробку при помощи охлажденного физиологического раствора для восстановления кровотока.

Таким образом, нам удалось создать термоуправляемую быстроотвердевающую композицию для временной остановки кровотечений из разных локализаций, которая обладает улучшенными гемостатическими свойствами по сравнению с известными аналогами. Она обеспечивает остановку кровотечений не только из мелких сосудов, а также при повреждении крупных сосудов при травмах и ранениях. Также предлагаемая композиция может быть использована для временной эмболизации кровеносных сосудов, при повреждениях паренхиматозных органов, селезенке, а также во время хирургических вмешательств.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к термоуправляемой композиция для временной остановки кровотечений и способу её применения. Термоуправляемая композиция для временной остановки кровотечений содержит термочувствительный полимер и вспомогательные вещества, согласно изобретению в качестве термочувствительного полимера дополнительно используют блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, а в качестве вспомогательных веществ используют диоксид углерода, полигексаметилен бигуанида гидрохлорид, воду и, дополнительно, транексамовую кислоту и/или протамина сульфат, при этом состав получают смешиванием при следующем соотношении компонентов, мас. %: блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида 15-30; диоксид углерода 5-10; транексамовая кислота 0,5; и/или протамина сульфат 0,1; полигексаметилен бигуанида гидрохлорид 0,002; вода остальное. Способ применения термоуправляемой композиции для временной остановки кровотечений заключается в том, что композицию используют при помощи баллона с давлением 1,5-10 атм, при этом ее вводят в раневой канал однократно в объеме, достаточном для закрытия повреждения, а при ранениях кровеносных сосудов выполняют их компрессию дистальнее и проксимальнее места повреждения, после чего композицию вводят до полного заполнения места компрессии. Вышеописанная группа изобретений позволяет создать быстроотвердевающие композиции для временной остановки кровотечений, обладающие улучшенными гемостатическими свойствами. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Термоуправляемая композиция для временной остановки кровотечений, содержащая термочувствительный полимер и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве термочувствительного полимера дополнительно используют блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, а в качестве вспомогательных веществ используют диоксид углерода, полигексаметилен бигуанида гидрохлорид, воду и, дополнительно, транексамовую кислоту и/или протамина сульфат, при этом состав получают смешиванием при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида 15-30 Диоксид углерода 5-10 Транексамовая кислота 0,5 и/или Протамина сульфат 0,1 Полигексаметилен бигуанида гидрохлорид 0,002 Вода остальное

2. Способ применения термоуправляемой композиции по п. 1 для временной остановки кровотечений, заключающийся в том, что композицию используют при помощи баллона с давлением 1,5-10 атм, при этом ее вводят в раневой канал однократно в объеме, достаточном для закрытия повреждения, а при ранениях кровеносных сосудов выполняют их компрессию дистальнее и проксимальнее места повреждения, после чего композицию вводят до полного заполнения места компрессии.