КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЭМБОЛИЗАЦИИ И ГИПЕРТЕРМИИ СОСУДИСТЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/00 A61K31/695 A61K8/25 A61K8/89 A61L31/12 

Изобретение относится к медицине, касается новых эмболизирующих средств, и может найти применение при лечении онкологических больных методом внутриорганной артериальной окклюзии сосудов опухолей.

Внутриорганная локальная артериальная окклюзия вызывает ишемический некроз опухолей, ограничивает возможность попадания жизнеспособных опухолевых клеток, а также продуктов их распада в общий кровоток, уменьшая вероятность метастазирования и снижая интоксикацию организма. Эмболизирующие средства, в состав которых входят наномагнитные частицы, позволяют за счет их нагрева в переменном магнитном поле вызывать термодеструкцию опухолевой ткани. Такой путь воздействия на опухоль максимально эффективен в терапии опухолевых заболеваний.

Все известные эмболизирующие средства, в зависимости от устойчивости к лизису, по уровню создаваемой ими эмболизации, по форме и размерам частиц и способам доставки в сосуд, делятся на несколько видов.

Так, среди лизирующихся средств следует выделить эмболы из аутотканей, среди которых предпочтение отдается аутосгусткам, реже - мышечной ткани; различным губкам (гемостатические и другие рассасывающиеся во времени эмболизирующие стедства).

Нелизирующиеся средства представлены большой группой синтетических полимеров (жидкие полимеризующиеся в сосудах вещества) и металлических окклюдеров (эластичные стальные спирали, металлические частицы, порошки).

В соответствии с требованиями рентгеноэндоваскулярных окклюзий (РЭО) окклюзирующие препараты должны обладать такими свойствами, как свободная проходимость через тонкие ангиографические катетеры и надежность обтурации не только главного артериального русла, но и периферических, вплоть до мелких сосудов, т.е. обеспечивать эмболизацию как проксимальную, так и дистальную. Такими препаратами являются, как известно, кремнийорганические (селиконовые) полимеры, исходную вязкость и скорость отверждения которых можно задавать их составом и природой полимера в соответствии с поставленной задачей.

Уровень эмболизации (проксимальная и дистальная) достигается в зависимости от размера частиц (шариков или сфер) или вязкости вводимого эмболизата. Для проксимальной окклюзии, главным образом магистральных артерий и вен широко используются эластичные стальные спирали, которые не увлекаются током и, как правило, остаются на месте введения.

Дистальная эмболизация осуществляется маловязкими или содержащими мелкие частицы композициями, легко проходящими во все ответвления основного сосуда, с последующим образованием на их основе плотных эмболов.

К настоящему времени в клинической практике испытано большое количество эмболизирующих материалов и тем не менее не найдено универсального средства, которое бы отвечало всем необходимым для этого требованиям, таким, как нетоксичность, неантигенность, тромбогенность, гидрофобность, устойчивость к лизису, рентгеноконтрастность, а также способностью нагревать опухоль до температур 43-45°С. Поэтому поиск новых эмболизирующих средств, обладающих такими свойствами, остается актуальным.

Известна композиция для эмболизации сосудов головного мозга, имеющая следующий состав, мас. ч.[1]:

Тетраэтоксилан 5-10 Октоат олова 0,7-1,5 Майодил 7-18 α, ω - дегидроксидиметилсилоксан 100

Благодаря высокой текучести эта композиция легко проходит через катетер при проведении рентгеноэндоваскулярной окклюзии (РЭО) сосудов мозга, однако не исключена возможность попадания ее в общий кровоток. Для устранения этого требуется использование баллонных катетеров, что осложняет широкое применение композиции в терапии опухолей головного мозга. Кроме того, использование в композиции производного диметилсилоксана с катализатором холодного отверждения (октоата олова) приводит к быстрому образованию в сосудах жестких эмболов, что делает проведение эмболизации сосудов трудноуправляемой и недостаточной с точки зрения заполнения сосудов эмболизатом. К недостаткам композиции можно также отнести использование токсичного катализатора (октоата олова), что недопустимо в терапии РЭО.

Известна композиция на основе полидиметилсилоксана с добавлением в нее фторопластовых шариков диаметром 0,1-1,5 мм с целью замедления скорости отверждения композиции, имеющая следующий состав, мас. ч. (А.П. Колесов, Н.П. Шевцов, А.В. Кукушкин и др. / Рентгено-эндоваскулярная хирургия. Тезисы VII Всероссийского симпозиума 23-25 мая, М. 1985) [2]:

Тетраэтоксисилан 1-5 Октоат олова 0,5-2,0 Рентгеноконтрастное вещество 10-30 Фторопласт 10-30 Полидиметилсилоксан 100

Использование фторопластовых шариков позволяет удлинить время отверждения композиции на 20 минут и надежно удерживать ее в заданном участке кровеносных сосудов, а также блокировать сосуды до 2-х мм в диаметре. Однако недостатком ее является усадка эмболизата, образующегося при отверждении композиции, что приводит к возникновению просветов между стенкой сосуда и эмболом и восстановлению редуцированного кровотока в сосуде.

Известна композиция на основе полидиметилсилоксана для эмболизации сосудов опухоли почки, имеющая следующий состав, мас. ч. [3]:

Полидиметилсилоксан (Silastik 382) 50,0 Силиконовая жидкость (Fluid 360) 50,0 Октоат олова каталитическое количество Порошкообразный тантал небольшое количество

Композиция обладает малой вязкостью, легко выходит из катетера и заполняет артерии, питающие опухоль. Однако для удержания легко текучей композиции приходится предварительно в каждую почечную артерию вводить сосудосуживающие средства до момента образования эмбола. Это значительно усиливает усадочный эффект отвержденного эмбола, увеличивая пристеночный просвет и появление кровотока в сосудах. К недостаткам композиции можно отнести также использование токсичного октоата олова.

Известна композиция для лечения почечно-клеточного рака, вызывающая инфаркт опухоли за счет окклюзии всего русла почечной артерии, содержащая мелкие частицы карбонильного железа, следующего состава, мас.ч. (Mosso J.A., Rand R.W. (1973) Ferromagnetic silicone vascular occlusion; A technique for selective infarction of tumor and organs, Ann. Surg. 178:663) [4]:

Полидиметилсилоксан (Silastik 382) 50,0 Силиконовая жидкость (Fluid 360) 50,0 Октоат олова каталитическое количество Карбонильное железо 1,0

Наличие карбонильного железа в составе композиции позволяет удерживать ее в сосудах с помощью направленного на нее внешнего магнитного поля. Однако применение сильного магнитного поля имеет отрицательные последствия: помехи при проведении ангиографических исследований, возможность тромбоэмболий после снятия магнитного поля, дополнительное облучения больного, усложнение процедуры эмболизации. Кроме того, использование токсичного октоата олова в качестве катализатора приводит к токсичности всей композиции.

Известно изобретение, которое касается композиции, содержащей нелизирующиеся эмболы на основе силиконовых полимеров.

Наиболее близкой к заявляемой является композиция для эмболизации опухолевых сосудов почки следующего состава, мас. ч. (Патент RU 2073529, МКИ А61.1.31 / 00 1995) [5]:

Диметилвинилполисилоксан 100 Карбонильное железо 20-40 Олигогидридсил океан 1-3 Олигодиметилсилоксан 100-140 Платинохлористоводородная кислота каталитическое количество

Композиция имеет двухупаковочную форму:

1- й флакон содержит диметивинилполисилоксан, карбонильное железо, платинохлористоводородную кислоту.

2- й флакон содержит олигогидридсилоксан и олигодиметилсилоксан.

Оба флакона стерилизуют при 120°С в течение 20 мин.

Использование композиции предусматривает следующий порядок: содержимое 2-го флакона вводят в 1-й флакон, предварительно перемешав содержимое первого флакона стерильной стеклянной палочкой в течение 1-й минуты. Набирают полученную смесь в шприц и вводят транскатетерно через бедренную артерию и почечную артерию в артерию опухоли почки. При этом введенная смесь медленно распределяется по всей сосудистой системе опухоли. За 20 мин от начала введения (индукционный период) происходит процесс гидросилилирования (взаимодействия диметилвинилполисилоксана с олигогидридсилоксаном с участием катализатора платинохлористоводородной кислоты), композиция практически сохраняет свою исходную вязкость 0,4-0,5 Па⋅с в течение 20 мин, что позволяет равномерно заполнить все опухолевые сосуды почки этой текучей композицией. По прошествии 20 мин вязкость резко повышается, образуя мягкий эмбол в сосудах, останавливающий в них кровоток.

Процесс гидросилилирования протекает по реакции:

Образовавшийся сшитый эмбол, не имеющий усадки, плотно прилегает к сосудистой стенке, устраняя пристеночные просветы. Этот эмбол крепко удерживает в своем составе карбонильное железо, частицы которого имеют размер -3,5 микрон, способные поглощать энергию электромагнитного поля, направленного извне на эмболизированную почку и преобразовать ее в тепло, которое передается затем опухолевой ткани, нагревая ее до температуры 43-45°С. Кроме того, платинохлористоводородная кислота при ее участии в реакции гидросилилирования выделяет соляную кислоту.

Композиция имеет следующие достоинства: легко, полно и равномерно заполняет сосудистую систему почки с образованием дистальной и проксимальной эмболизации, что вызывает ишемический некроз опухолевой ткани. Композиция за счет образования сшитого эмбола прочно удерживает частицы карбонильного железа, которые придают композиции рентгеноконтрастность и возможность нагреть частицы карбонильного железа до температур 43-45°С и за счет теплопередачи от частиц железа к опухолевой ткани нагреть ее до температур, вызывающих коагуляцию белков опухолевой ткани и тем самым вызвать ее термо деструкцию.

Однако, недостатком композиции является медленный нагрев частиц карбонильного железа до требуемых температур 43-45°С электромагнитным полем с частотой 27,12 МГц и амплитудой поля 3 А⋅м^-1. Низкая нагревательная способность композиции определяется малой эффективностью карбонильного железа поглощать энергию поля, что не позволяет осуществить гипертермию опухолевой ткани, а наоборот, вызвать нежелательные процессы в опухоли. Кроме этого, начальная вязкость композиции (0,4-0,5 Па⋅с) требует больших физических усилий, чтобы подать ее в сосуды через шприц и катетеры. Еще одним недостатком композиции является выделение соляной кислоты в процессе активации платинового катализатора и превращения платинохлористоводородной кислоты в коллоидную платину, активирующую реакцию гидросилилирования. Учитывая достоинства и недостатки композиции, наши усилия были направлены на совершенствование ее свойств. Были предложены разработанные нами [6] частицы окислов железа в наноразмерах ~ 10 нм, способные нагреваться за минуты в переменном магнитном поле низких частот (f) и амплитуд (Н): 0.05<f<15 МГц; Н<15 кА⋅м^-1, разрешенных к применению в медицине [7'], что улучшает условия термотерапии (использование магнитного поля низких частот и амплитуд), а также условия облучения больного.

В результате нами разработана новая композиция, содержащая в качестве полимерной основы диметилвинилполисилоксан линейного строения, содержащий ненасыщенные связи - -НС=СН2 и циклотетрасилоксан, циклического строения, содержащий винильные группы, участвующие вместе с полисилоксаном в реакции гидросилилирования с олигометилгидридсилоксаном, имеющим группу: --Si-Н - связей и вводимом в смесь, полисилоксанов.

Таким образом, композиция состоит (полимерная основа):

В качестве сшивающего агента в реакции гидросилилирования полисилоксанов полимерной основы выступает олигометилгидридсилоксан, содержащий в своей силоксановой структуре и образуется сшитая структура полисилоксанов «сетка в сетке», которая представляет собой гель, эмболизирующий кровеносные сосуды при введении композиции в сосуды опухоли.

Реакция гидросилилирования начинается и протекает за счет действия на реакционные центры полимеров катализатора - платина [0] винилсодержаший комплекс, (катализатор Карстеда), который используют взамен платинохлористоводородной кислоты. Используемый катализатор не выделяет соляную кислоту. Реакция гидросолилирования в предлагаемой композиции имеет индукционный период, который длится порядка 20 мин, в течение которого вязкость композиции составляет 0,2-0,4 Па⋅с и мало меняется в течение индукционного периода. За этот период практически постоянной вязкости удается приготовить смесь из составных частей композиции, лекарственная форма которой представлена двумя флаконами, путем смешения содержимого второго флакона с содержимым первого флакона. Образующаяся смесь легко текуча по катетерам и легко набирается в шприц. После 20 мин вязкость смеси резко возрастает, образуя мягкий упругий гель, не имеющий усадки. Введенный в сосуд гель останавливает кровообращение в сосудах, не образуя пристеночных эффектов (не пропускает кровь вдоль стенки сосудов). Будучи жидкой с вязкостью порядка 0,2 Па⋅с легко вводимой в сосуды композиция легко распределяется по сосудистой системе опухоли, осуществляя дистальную и проксимальную эмболизацию. Данная вязкость создается введением циклотетрасилоксана с низкой вязкостью, исполняющего роль разбавителя, не позволяющего ухудшить упругость образующегося геля за счет участия циклотетрасилоксана в процессе гидросилилирования.

Таким образом, преимуществом данной композиции является низкая вязкость, обеспечивая высокую текучесть композиции по катетерам и сосудам в индукционном периоде без снижения упругости образующего геля, что обеспечивает равномерное и полное заполнение сосудов опухоли и остановку кровотока в них.

При разработке композиции перед нами стояла задача использовать ее в методе артериальной гипертермии с использованием магнитных наночастиц, разработанных нами для этой цели, наночастиц магнетита с высокой степенью кристалличности и с узким распределением частиц по размерам. Ферромагнитное состояние наночастиц обусловлено коллективным магнетизмом и увеличенным значением эффективной анизотропии, что обеспечивает высокое поглощение частицами энергии переменного магнитного поля и, как следствие, высокую скорость нагревания частиц в переменном магнитном поле низких частот и амплитуд.

Для того, чтобы осуществить гипертермию опухоли в композицию, разработанную нами, были введены частицы магнетита, размерами частиц ~ 10 нм. Данные частицы хорошо и равномерно распределяются среди используемых полисилоксанов в начальной жидкой фазе. Введенные частицы в выбранной дозе не изменяют вязкость композиции и хорошо распределяются вместе с силоксанами по сосудистой системе опухоли. Когда композиция превращается в гель, магнитные наночастицы прочно удерживаются в нем, не нарушая образующейся структуры геля и не вызывая токсичности. Эмболизация сосудов опухоли магнитной композицией значительно улучшает условия для проведения локальной гипертермии, создает оптимальные условия для получения теплового эффекта и формирует область гипертермии, прежде всего, непосредственно в опухоли.

Таким образом, предлагаемая композиция содержит мас. ч. %

Смесь диметилвинилполисилоксана и 1,3,5,7 тетравинил - 1,3,5,7 тетраметилциклотетрасилоксана 100 Олигометилгидридсилоксан 20-30 Олигодиметилсилоксан 70-77 Наночастицы магнетита 5-7 Платина [0] - винилсодержащий комплекс (катализатор Карстеда) 30-33

Композиция имеет 2-х упаковочную форму (в двух флаконах, объемом 20 и 10 мл).

1- й флакон - состав основы композиции содержит диметилвинилполисилоксан и 1,3,5,7 тетравинил - 1,3,5,7 тетраметилциклотетрасилоксан, частицы магнетита.

2- й флакон - состав катализатора содержит: платина [0] - винилсодержащий комплекс, олигометилгидридсилоксан, олигодиметилсилоксан. Оба флакона стерилизуют при температуре 120°С 20 минут. Перед употреблением содержимое второго флакона (до последней капли), быстро перемешивают до образования равномерной суспензии и набирают в шприц. Далее, без промедления содержимое шприца через катетер вводят в артериальный сосуд, например почки или печени и, далее, в опухолевый сосуд.

После проведения диагностики опухоли и постэмболизационного периода проводят гипертермию опухоли.

Испытания проводили in vivo на животных (крысы) с гепатоцеллюлярной карциномой, привитой на мышце бедра. На эмболизированную опухоль направляют магнитное переменное поле низких частот и амплитуд. Энергия магнитного поля поглощается наночастицами магнетита, находящимися в сосудах опухоли за счет чего за доли минуты происходит нагрев частиц до температуры 45-46°С и передача тепловой дозы опухолевым клеткам. Испытания показали некротические изменения опухолевой ткани после эмболизации и гибель клеток после гипертермии в режиме 45-46°С и дозе композиции 0,2 мл/кг.

Положительным решением композиции является использование в качестве катализатора реакции гидросилилирования платина [0] - винилсилоксанового комплекса (аналога катализатора Карстеда) вместо платинохлористоводородной кислоты. Эта замена исключает образование соляной кислоты в жидкой исходной среде композиции, что сохраняет нейтральный рН - среды композиции.

Использование в составе среды композиции вместо карбонильного железа с размером частиц 3,5 мк магнитных наночастиц окислов железа (магнетита), обладающих набором требуемых свойств: нетоксичностью, высоким значением намагниченности насыщения, а также рентгеноконтрастностью приводит к улучшению условий гипертермии опухолей, содержащих в своих сосудах данную композицию и термодеструкцию опухолей.

Таким образом, заявляемая композиция обеспечивает контролируемую (за счет рентгеноконтрастности), управляемую созданием высокой текучести композиции в течение заданного времени и отверждением композиции локальную эмболизацию сосудов за счет сшивки композиции с образованием упругого эмбола со структурой «сетка в сетке» за счет участия в реакции гидросилилирования циклотетрасилоксана.

Использование данной композиции улучшает условия эмболизации сосудов, приводит к надежной остановке кровоснабжения опухолевой ткани и возможности использовать термотерапию опухоли.

Изобретение относится к медицине, касается новых эмболизирующих средств и раскрывает композицию для эмболизации сосудистых опухолей с последующей гипертермией. Композиция состоит из диметилвинилполисилоксана, олигодиметилсилоксана, олигогидридсилоксана, катализатора и магнитных частиц, при этом она дополнительно содержит 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан, в качестве магнитных частиц - наночастицы магнетита, а в качестве катализатора - платина [0]-винилсодержащий комплекс. Использование данной композиции улучшает условия эмболизации сосудов, приводит к надежной остановке кровоснабжения опухолевой ткани и возможности использовать термотерапию опухоли. Композиция может быть использована при лечении онкологических больных методом внутриорганной локальной артериальной окклюзии сосудов опухолей. 1 з.п. ф-лы.

1. Композиция для эмболизации сосудистых опухолей с последующей гипертермией, содержащая диметилвинилполисилоксан, олигодиметилсилоксан, олигогидридсилоксан, катализатор и магнитные частицы, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан, в качестве магнитных частиц - наночастицы магнетита, а в качестве катализатора - платина [0]-винилсодержащий комплекс при следующем соотношении компонентов (масс. ч):

Диметилвинилполисилоксан и 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан 100 Олигогидридсилоксан 20-30 Олигодиметилсилоксан 70-77 Наночастицы магнетита 5-7 Платина [0]-винилсодержащий комплекс 30-33

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение диметилвинилполисилоксана и 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксана составляет 6:1.