ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к фармакологии, и может быть использовано для лечения болезней у сельскохозяйственных животных и пушных зверей.

Известны фармацевтические препараты и способы их изготовления, заключающиеся в том, что биологически активные компоненты извлекают из растительного сырья органическими растворителями.

Водные экстракты нестабильны, срок хранения у них ограничен. Органические, химические, минеральные растворители, используемые в качестве экстрагентов токсичны, обладают местно раздражающим действием, непригодны для парентерального применения. Поэтому после экстаркции их отгоняют и готовят густые, сухие экстракты для наружного или внутреннего применения, или их разбавляют стабилизируют безвредными наполнителями-основами (медицинские масла, вазелин, ланолин, глицерин и др.). Если фитопрепараты, приготовленные на масляной основе (масляные экстракты), могут применяться людям парентерально, то животным, используемым на мясо, их применять не рекомендуется: препараты на масляной, жировой основе очень медленно рассасываются, на многие месяцы депонируются на месте инъекции, тем самым создают проблему остаточных количеств лекарств в мясопродуктах, снижают их пищевую (санитарно-гигиеническую ценность, особенно при вынужденном (досрочном) убое леченных животных. Кроме того, при тяжело протекающих болезнях они малоэффективны, так как медленно резорбируются (всасываются). Не все, что применяется в медицине, хорошо для ветеринарии.

При наружном применении фитопрепараты, изготовленные на вазелиновой, ланолиновой, жировой основе, медленно и неполно резорбируются из основы, слабо проникают в пораженные болезнью ткани организма.

Одним из принципиальных отличий предлагаемого фитопрепарата от аналога состоит в том, что экстракт димексид не отгоняется, а вместе с полиэтиленоксидом образует идеальную основу лекарства.

Известен "Способ получения противоожогового средства" (прототип), основанный на последовательной экстракции растительного сырья вначале 40%-ным раствором диметилсульфоксида в соотношении 1:8 на протяжении 12 дней. Отделенный от сырья экстракт повторно экстрагируют 70%-ным винным спиртом в расчете 1:10 в течение 10 дней. Спиртовой экстракт упаривают до половины общего объема, добавляют льняное масло и проводят третью экстракцию в вакууме 7 дней. Затем кипятят 3 ч на водяной бане при 60^oC, процеживают в подогретую ступку с заранее растопленным вазелином и ланолином. Смесь перемешивают до полного остывания.

1) Способ трудоемкий, состоит из 15 основных операций: подготовка сырья-1, экстракции-3, из них одна в вакууме, отделение экстракта от сырья - 1, упаривание экстракта 1, добавление масла 1, кипячение 1, процеживание расплавленного вазелина 1, расплавление ланолина 1, смешивание вазелина и ланолина 1, перемешивание в ступке 1, вспомогательные операции не в счет.

2) Технологический процесс очень длинный: только на три экстракции требуется 29т дней (12+10+7).

3) Технологический процесс, описанный в способе, не позволяет получить стерильное средство, что необходимо для лечения ожогов II и III степени.

4) Технологический процесс по способу требует довольно сложную аппаратуру.

5) Вазелин не всасывается кожей и очень медленно и лишь в незначительных количествах передает тканям лекарственные вещества, смешанные с ним (см. ГФ ФС709 и 5 частных статей). Вазелиновые мази трудно смываются с кожи, белья, особенно волос. Смывать же необходимо для удаления загрязненного слоя и нанесения нового.

6) В способе использованы 5 компонентов: ДМСО, винный спирт, льняное масло, вазелин и ланолин.

7) Из описанного способа трудно уяснить технологию процесса.

Цель изображения повысить лечебную эффективность, снизить экономические затраты на лечение, расширить возможность использования в ветеринарии лекарств из растительного сырья.

Препарат состоит из комплекса, в состав которого входят: экстракт растительного сырья в димексиде, полиэтиленоксид низкомолекулярный, полиэтиленоксид высокомолекулярный, анестезирующее средство, антибактериальное средство или смесь антибактериальных средств и вода для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.

Экстракт растительного сырья в димексиде 5-15
Полиэтиленоксид низкомолекулярный 40-60
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 4-8
Анестезирующее средство 0,5-1
Антибактериальное средство или смесь антибактериальных средств 1-3
Вода для инъекций До 100
Экстракцию биологически активных веществ растительного сырья ведут в димексиде при 90.100^oC и непрерывном перемешивании компонента в два приема общей продолжительностью 2.4 ч. Первая (основная) экстракция продолжается в зависимости от вида сырья от 1 до 3 ч. После ее завершения вытяжку сливают (процеживают). В емкость с сырьем вливают остальную часть расчетной нормы димексида в горячем виде. Вторая (дополнительная) экстракция ведется независимо от вида сырья 1 ч. Обе экстракции ведут при 90.100^oC. На первую экстракцию расходуют 80% расчетной нормы димексида, на вторую 20% Вторую порцию экстракта смешивают с первой и отстаивают два дня при 22.30^oC.

По завершении второй экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от сырьевой массы, сливают (процеживают) через лавсановую ткань. Затем фильтруют через фильтр при температуре экстракта не ниже 22^oC. Профильтрованный экстракт погружают в емкость, нагревают до 70-100^oC и при снижающейся температуре до 70^oC последовательно растворяют компоненты.

По предложенной технологии степень извлечения биологически активных веществ из растительного сырья повышается, а сроки экстракции сокращаются благодаря тому, что процесс идет в горячем 100% -ном димексиде при интенсивном перемешивании. При этом экстракт не вспенивается, так как нет кипения (димексид кипит при +189^oC, плавится точка перехода в жидкое состояние при 18.19^oC. Димексид и полиэтиленоксиды защищают биовещества экстракта и нетермостабильные антибактериальные средства от инактивации, так как все компоненты сплавляются ("сращиваются"), при этом молекулы биовеществ и антибактериальных средств покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных молекул полиэтиленоксидов. Эта связь лабильна. Образуется раствор - микросуспензия, в которой компоненты взаимодействуют, проявляя новые свойства в отличие от водных растворов и суспензий.

Свойства компонентов фитопрепарата, проявляющиеся при взаимодействии, в качестве: 1) стабилизатора микрокристаллической суспензии и пролонгатора действия антибактериальных средств при их парентеральном введении - синтетические низко- и высокомолекулярные полиэтиленоксиды м.м. 200.6000 со степенью полимеризации 18.151; 2) анестезирующие средства лидокаин, тримекаин, новокаин, целновокаин; 3) антибактериального средства, повышающего терапевтическую эффективность биовеществ экстракта растительного сырья, из класса антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов, которые используют в минимальных дозах (10-30 мг/мл в 3-5 раз меньше средних лечебных доз; 4) средства понижающего точку плавления перехода из твердого агрегатного состояния в жидкое гидрофильно адсорбционного сплава компонентов препарата, а также средства, снижающего местно раздражающее и общетоксическое действие органического растворителя димексида при внутримышечном (парентеральном) введении препарата -вода; 5) экстрагента растительного сырья и растворителя компонентов фитопрепарата димексида.

Пример 1. Минимальный вариант. Растительное сырье цветки ноготков (цветки календулы) по ГФХ1, в, 2, ФС 5 в количестве 5 г из расчета на 1 л готового препарата. Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10.

Пример 2. Оптимальный вариант. Растительное сырье трава зверобоя по ГФХ1, в. 2, ФС-51 в количестве 10 г на 1 л препарата. Соотношение растительного сырья и димексида 1:10.

Пример 3. Максимальный вариант. Растительное сырье трава тысячелистника по ГФХ1, в. 2, ФС-53 в количестве 15 г на 1 л препарата. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10.

Фармацевтический препарат можно изготавливать из любого растительного сырья, грибов и других объектов флоры. Сырье должно соответствовать требованиям Государственной фармакопеи XI, в. 2, ФС N 1.83: сухим, (влажность не более 5%), измельченным (размер частиц не более 5 мм).

Для производственных целей экстракцию биологически активных веществ ведут в специально оборудованном пружинно-лопасном экстракторе или дисковом диффузоре приспособленном для удаления сырьевой массы емкостью 25.200 л. Емкость сосуда должна быть на 20-25% больше объема запланированной к выпуску серии.

В зависимости от вида сырья экстрагируют 2.4 ч: цветки, листья, побеги 2 ч; плоды, семена, клубни, луковицы 3 ч; кору, корневища 4 ч; смешанное сырье 3 ч. Соотношение: 1 часть сырья на 10 частей экстрагента (1:10).

Рассчитанное для серии количество димексида (ДМСО), полиэтиленоксидов (ПЭО) стерилизуют паровым методом по ГФХ1, в. 2, с. 19. Экстракцию ведут при работающей мешалке в два приема: первая -основная и вторая дополнительная. Для основной экстракции используют 80% расчетной нормы димексида, для дополнительной остальную часть (20%). Основная экстракция продолжается, в зависимости от вида сырья, от 1 до 3 ч. После ее завершения вытяжку (первая порция экстракта) (сливают) (процеживают) через дозатор, на канюлю которого закрепляют резиновым кольцом стерильную лавсановую ткань в два слоя. В емкость с сырьем вливают остальную (меньшую) часть расчетной нормы димексида (20%) в горячем виде, предварительно нагревая ее в автоклаве или в рубашку диффузора для нагрева пропускают пар. Дополнительную экстракцию ведут 1 ч, независимо от вида сырья. Необходимо иметь в виду, что в емкость первым вносят рассчитанное количество растительного сырья, а затем вливают димексид, а не наоборот. Обе экстракции ведут при 90.100^oC.

По завершении дополнительной экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от сырьевой массы, сливают (процеживают) через лавсановый фильтр. Вторую порцию экстракта смешивают с первой и отстаивают два дня при температуре не ниже 22^oC. Недостаточную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают (процеживают) через фильтр. Затем фильтруют через фильтр-пресс. При проведении этих операций температура экстракта не должна быть ниже 22^oC. Профильтрованный экстракт загружают в реактор (или другой пригодный сосуд), нагревают, пропуская в рубашку пар, до 90.100^oC и последовательно растворяют составные компоненты при снижающейся температуре. Первым вливают полиэтиленоксид низкомолекулярный, затем полиэтиленоксид высокомолекулярный, внося его небольшими порциями. При температуре не выше 90^oC растворяют анестезирующее средство.

Антибактериальные средства (нитрофураны, сульфаниламиды, антибиотики) предварительно растворяют в горячем (65.70^oC) димексиде. Их вносят в реактор при температуре раствора: сульфаниламиды 92-90^oC, левомицетин - 92-90^oC, нитрофураны 85.90^oC, хлортетрациклин гидрохлорид - 85.90^oC; тетрациклин гидрохлорид и окситетрациклин гидрохлорид 80.85^oC, дибиомицин 72.75^oC, доксициклин 70.72^oC, последней вливают воду. Снижают температуру препарата до 60. 65^oC, пропуская для ускорения в рубашку реактора холодную воду. Препарат разливают через фильтр с соблюдением правил стерильности. Процессы экстрагирования, растворение компонентов, нагрев или охлаждение препарата, его розлив ведут при работающей мешалке.

Технология позволяет получить комплексный препарат в виде микрокристаллической седиментационно (частицы быстро не оседают на дно флакона), агрегативно (микрочастицы не слипаются в комки конгломераты) устойчивой суспензии.

Пример 4. Изготовление препарата из травы череды трехраздельной в сочетании с доксициклином гидрохлоридом в виде лекарственной формы - микрокристаллической суспензии для парентерального применения. Условное название препарата "фитодексин".

Компоненты: трава череды по ГФХ1, в. 2, ФС-45, полиэтиленоксид низкомолекулярный (мол. масса 200) по ТУ 6-14-714-79; полиэтиленоксид высокомолекулярный (мол. масса 200) по ТУ 6-14-826-80, лидокаин, доксициклин гидрохлорид по ВФС-42-906-79, вода для инъекций по ГФХ, ФС-74, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 1: минимальный вариант.

В расчете на 100 л готового препарата отвешивают, г: травы череды 500, димексида 5000, ПЭО м. м. 200-4000, ПЭО м. м. 2000-4000, лидокаин 500, диксициклин 1000, вода 49500. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1: 10. В экстрактор (реактор) загружают вначале растительное сырье, а затем экстрагент. Экстракцию ведут при 90.100^oC при работающей мешалке в два приема. В основную экстракцию, длящуюся 1 ч, используют димексида 4000 (80% расчетной нормы). Первую порцию вытяжки (экстракта) сливают, процеживая через лавсановый фильтр первая (грубая) фильтрация. Для дополнительной экстракции, длящейся 1 ч, используют остальную часть димексида. В экстрактор загружают горячий димексид, предварительно нагретый (при стерилизации (в автоклаве или в рубашку аппарата пропускают пар для нагрева. Вытяжку отжимают под прессом, процеживают через лавсановый фильтр, смешивают с первой порцией, отстаивают два дня при температуре не ниже 22^oC. Недостаточную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс-основная фильтрация. С целью ускорения экстракт фильтруют нагретым или применяют давление. Затем загружают в реактор, нагревают до 90. 100^oC последовательно растворяют ПЭО м.м. 200, ПЭО м.м. 2000, снижают температуру до 90^oC и растворяют лидокаин, снижают температуру смеси до 72.70^oC растворяют доксициклин, вливают воду. Препарат разливают в стеклянную тару при 62.60^oC через лавсановый фильтр.

Экстракцию, растворение компонентов, нагрев и охлаждение препарата в сосуде его разлив ведут при работающей мешалке. Изготовленный препарат представляет собой микросуспензию, сохраняющую жидкое агрегатное состояние при температуре до -10^oC.

Пример 5. Изготовление препарата из цветков ромашки в сочетании с дибиомицином. Условное название препарата "фитодибиомицин".

Компоненты: цветки ромашки по ГФХ1, в. 2, ФС-7, ПЭО м.м. 300, ПЭО м. м. 4000, тримекаин, дибиомицин по ФС-42-1100-77, вода для инъекций, димексид. Соотношение компонентов по примеру 2: оптимальный вариант.

На 100 л продукта требуется, г: цветков ромашки 1000, димексида 1000, ПЭО м.м. 300-5000, ПЭО м.м. 4000-6000, тримекаин 750, дибиомицин 2000, вода для инъекций 31250. Соотношение: растительное сырье и экстрагент 1:10.

В димексиде (8000 г) при 90.100^oC сырье экстрагируют 1 ч, экстракт сливают. В аппарат с сырьем загружают остальную, меньшую, часть димексида, экстрагируют 1 ч в том же режиме. Вытяжку отжимают под прессом, процеживают, смешивают порции экстракта, отстаивают 2 дня. Сливают недостаточную часть экстракта, фильтруют через фильтр пресс. Дальнейшая технология аналогична описанной в примере 4.

Пример 6. Изготовление препарата из листьев подорожника большого в сочетании с тремя антибактериальными препаратами: левомицетином, окситетрациклином или тетрациклином, сульфадимезином. Условное название препарата "фитолевотетрасульфин". Компоненты: листья подорожника по ГФХ1, в. 2, ФС 20, ПЭО м.м. 400, ПЭО м.м. 6000, новокаин по ГФХ, ФС 467, левомицетин по ГФХ, ФС 371, окситетрациклин гидрохлорид по ГФХ, ФС 497 или тетрациклин гидрохлорид по ГФХ, ФС 663, сульфадимезин по ГФХ, ФС 642, вода инъекционная, димексид. Соотношение компонентов по примеру 3: максимальный вариант.

На 100 л требуется, г: листьев подорожника 1500, димексина 15000, ПЭО м. м. 400-6000, ПЭО м.м. 6000-8000, новокаина 1000, левомицетина 1000, окситетрациклина (или тетрациклина) 1000, сульфадимезина 1000, вода 13000. Соотношение: растительное сырье и экстрагент 1:20. Технология принципиально соответствует примерам 4 и 5. Отличие: сульфадимезин растворяют при 92.90^oC, левомицетин 90^oC, окситетрациклин (или тетрациклин) при 85-80^oC.

а) Стабильность биологической активности (определение массовой доли) антибактериальных средств.

Окситетрациклин Г/х, тетрациклин г/х, доксициклин, дибиомицин контролируют микробиологическим методом диффузии в агар с тест-культурой Бациллюс субтилис Л₂ по общепринятой методике (ГФХ1, в. 2, с. 187 "Методы микробиологического контроля лекарственных средств". Определение массовой доли левомицетина (содержание и стабильность) в препарате контролируют методом нитритометрии по ГФХ, Результаты в табл. 4.

б) Стабильность физико-химических свойств. Определяли цветность, однородность, появление неразбивающегося осадка при встряхивании, расслоение на фракции. Препараты, приготовленные по примерам 1.6, проверяли через 1,3,6,12 месяцев, критерии оценки сравнивали с исходными. В табл. 5 приведены результаты в пределах срока годности (1 год), при температуре от -10 до +25^oC препараты существенно не меняли физико-химические свойства.

в) Стерильность. Контролируют на бактерийную и грибковую контаминацию в соответствии с требованиями ГФХ1, с. 187 "Испытание на стерильность" путем высева на тиогликолевую среду и среду Сабуро. В табл. 6 приведены результаты, свидетельствующие о стерильности препаратов.

г) Безвредность (токсичность) проверяют в соответствии со статьей "Испытание на токсичность" (ГФХ1, В. 2, с. 182, а также по методу Кербера. На мышах устанавливали: максимально переносимую дозу, ЛД₅₀ (гибель 50% мышей), ЛД₁₀₀ гибель 100% мышей. Препараты вводят подкожно в области спины, однократно. Провели две серии опытов.

I серия опытов: определение безвредности лекарственной основы (без растительных биовеществ и антибактериальных средств по примерам 1, 2, 3 (состав основы: димексид, ПЭО, анестетик, вода для инъекций.

II серия опытов: определение безвредности (токсичности) фармацевтических препаратов (фитопрепарата в комплексе с антибактериальными средствами), приготовленных по примерам: 4, 5, 6. Установлено: фитопрепарат, скомплексованный с антибактериальным средством, хорошо переносятся в дозах, в 3-4 раза превышающих средние терапевтические дозы известных фармацевтических препаратов в виде лекарственных форм антибиотиков на димексидно-полиэтиленоксидной основе.

Примечание к таблице 5:1 однородность при визуальном осмотре, 2 - цветность препарата при осмотре, 3 прозрачность (равномерность суспензии после встряхивания), 4 осадок, не разбивающийся при встряхивании), 5 - расслоение на различные по виду фракции.

"-" изменений нет, "+" изменения есть.

Использование: в ветеринарии. Фармацевтический препарат состоит из 100%-ного димексида, используемого в качестве экстрагента и растворителя компонентов препарата, экстракта растительного сырья, низкомолекулярных и высокомолекулярных синтетических полиэтиленоксидов, анестезирующего средства, антибактериального средства (антибиотика, или сульфаниламида, или нитрофурана) или смеси антибактериальных средств, воды для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%: экстракт растительного сырья в димексиде 5-15; полиэтиленоксид низкомолекулярный полиэтиленоксид высокомолекулярный 4-8; анестезирующее средство 0,5-1; антибактериальное средство 1-3; вода для инъекций до 100. Растительное сырье экстрагируют димексидом при 90. ..100^oC и непрерывном перемешивании в два приема: основная экстракция длится 1-3 ч в зависимости от вида сырья, дополнительная 1 ч. В отстоявшемся и профильтрованном экстракте при температуре от 100 до 70^oC в последовательности, учитывающей их термостабильность, растворяют компоненты. Технологический процесс ведут при работающей мешалке. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Фармацевтический препарат, содержащий экстракт растительного сырья в органическом растворителе, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя он содержит димексид и дополнительно низкомолекулярные и высокомолекулярные синтетические полиэтиленоксиды, анестезирующее средство, антибактериальное средство или смесь антибактериальных средств и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.

Экстракт растительного сырья в димексиде 5 15
Полиэтиленоксид низкомолекулярный 40 60
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 4 8
Анестезирующее средство 0,5 1
Антибактериальное средство или смесь антибактериальных средств 1 3
Вода для инъекций До 100
2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя препарат содержит 100-ый димексид.

Экстракт растительного сырья в димексиде 5 15
Полиэтиленоксид низкомолекулярный 40 60
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 4 8
Анестезирующее средство 0,5 1
Антибактериальное средство или смесь антибактериальных средств 1 3
Вода для инъекций До 100
причем экстрагирование осуществляют при 90 100^oС и непрерывном перемешивании в два приема общей продолжительностью 2 4 ч, после чего компоненты последовательно растворяют в полученном экстракте растительного сырья при снижающейся температуре от 100 до 70^oС.