ФИТОПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ЖИВОТНЫХ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к ветеринарной фармакологии и может быть использовано для лечения болезней сельскохозяйственных животных.

Известны фитопрепараты и способы их получения, заключающиеся в том, что биологически активные компоненты извлекают из растительного сырья различными экстрагентами. Однако водные экстракты нестабильны, срок хранения у них ограничен. Органические, химические, минеральные растворители, используемые в качестве экстрагентов, токсичны, обладают местно раздражающим действием, непригодны для парентерального применения. Поэтому после икстракции их отгоняют и готовят густые, сухие экстракты для наружного или внутреннего применения или их разбавляют и стабилизируют безвредными наполнителями - основами /медицинские масла, вазелин, ланолин, глицерин и др./. Если фитопрепараты, приготовленные масляной основе /масляные экстракты/, могут применяться людям парентерально, то животным, используемым на мясо, их применять не рекомендуется: препараты на масляной, жировой основе очень медленно рассасываются, на многие месяцы депонируются на месте инъекции, чем создают проблему остаточных количеств лекарства в мясопродуктах и снижают их пищевую /санитарно-гигиеническую/ ценность, особенно при вынужденном /достаточном/ убое леченных животных. Кроме того, при тяжело протекающих болезнях они малоэффективны, так как медленно резорбируются /всасываются/. Не все, что применяется в медицине, хорошо для ветеринарии.

При наружном применении фитопрепараты, изготовленные на вазелиновой, ланолиновой и жировой основе, медленно и неполностью резорбируются из основы, слабо проникают в пораженные болезнью ткани организма.

Одним из принципиальных отличий предлагаемого фитопрепарата от аналогового состоит в том, что экстрагент димексид не отгоняется, а вместе с полиэтиленоксидом образует идеальную основу лекарства.

Наиболее близким по технической сущности является авторское свидетельство [1]
Способ основан на последовательной экстракции растительного сырья вначале 40% -ным раствором диметилсульфоксида в соотношении 1:8 на протяжении 12 дней. Отделенный от сырья экстракт повторно экстрагируют 70^o-ным винным спиртом в расчете 1:10 в течение 10 дней. Спиртовой экстракт упаривают до половины общего объема, добавляют льняное масло и проводят третью экстракцию 7 дней в вакууме. Затем кипятят 3 ч на водяной бане при 60^oC, процеживают в подогретую ступку с заранее растопленным вазелином и ланолином. Смесь перемешивают до полного остывания. Описанный способ имеет ряд недостатков.

Способ трудоемкий: состоит из 13 основных операций: подготовка сырья 1, экстракции 3, из них одна в вакууме, отделение экстракта от сырья 1, упаривание экстракта 1, добавление масла 1, кипячение 1, процеживание 1, расплавление вазелина 1, расплавление ланолина 1, смешивание их 1, перемешивание в ступке 1. Вспомогательные операции не в счет.

Технологический процесс очень длительный: только на три экстракции требуется 29 дней /12+10+7/.

Технологический процесс, описанный в способе, не позволяет получить стерильные средства, что необходимо для лечения ожогов 2 и 3 степени.

Технологический процесс по способу требует дополнительно сложную аппаратуру.

Вазелин не всасывается кожей и очень медленно и лишь в незначительных количествах передает тканям лекарственные вещества, смешанные с ним /ГФХ, статья 709 и 5 частных фарм. статей. Вазелиновые мази трудно смываются с кожи, белья и особенно волос. Смывать же необходимо для удаления загрязненного слоя и нанесения нового.

В способе использовано 5 компонентов: ДМСО, винный спирт, льняное масло, вазелин, ланолин.

Из описания способа трудно уяснить технологию процесса. Читаем "После отделения экстракта от растительного сырья его подвергают повторной 10-дневной экстракции 70^o-ным винным спиртом из расчета 1:10. Получившийся спиртовой экстракт /не отжимая растительного сырья/ упаривают." Экстракт отделяют от сырья отжатием. В описании способа: вначале после отделения экстракта, а далее "спиртовый экстракт /не отжимая растительного сырья/ упаривают."
Цель изобретения расширение ассортимента лекарственных средств и лекарственных форм фитопрепаратов для лечения болезней сельскохозяйственных животных.

Предлагаемый фитопрепарат изготавливают в виде гидрофильно-адсорбционного сплава, используя в качестве экстрагента биологически активных веществ растений димексид /диметилсульфоксид/, а в качестве основы сплава скомплексованный с ними синтетический низкомолекулярный /олигомер/ и высокомолекулярный полиэтиленоксид /карбовакс/. Для этих целей растительное сырье экстрагируют 100% димексидом при 90.100^oC в реакторе при интенсивном перемешивании в два приема: основная экстракция в течение 1-3 ч и после отделения вытяжки дополнительная экстракция 1 ч. В профильтрованном экстракте при той же температуре растворяют полиэтиленоксид /ПЕО/.

Отличие от известного способа заключается в следующем.

Технология фитопрепаратов упрощенная, состоит из 4 технологических операций, экстракция 2, фильтрование 1, растворение ПЕО-1. В прототипе 13 операций или в 3 раза больше.

Технология ускоренная 2-4 ч. В прототипе 29 дней или в 150 раз больше.

Технологический процесс позволяет получить стерильный препарат, соответствующий требованиям ГФ. В прототипе нестерильное средство.

Не требуется сложное аппаратурное оформление. Главный агрегат реактор.

Димексидно-полиэтиленоксидная основа препарата в виде сплава имеет принципиальные отличия: не токсична, обладает высокой пенетрирующей /проникающей/ способностью, ускоряя всасывание неповрежденной кожей и слизистыми многих лекарственных веществ. При этом меняется не только фармакокинетика, но может иметь место потенцирование действия препарата /усиление лечебного действия/.

Входящий в препарат ПЭО имеет ряд других преимуществ перед вазелиновой основой: лекарственные вещества /в нашем случае фитовещества/ поступают через кожный покров и в слизистые из раствора основы, а не из ее расплава, как в вазелиновой основе, при этом скорость освобождения лекарственных веществ поддается регулированию.

На димексидно-полиэтиленоксидной основе, используя ПЭО с разной молекулярной массой, можно готовить различные лекарственные формы: линименты, мази, суппозитории в отличие от одной формы по прототипу мази.

Фитопрепарат в виде лекарственных форм можно применять наружно, внутривымянно, внутрь, аэрозольно /в расплавленном виде при 40-45^o/. В прототипе лишь наружно при ожогах.

В технологии использованы димексид и ПЭО, в прототипе 5: ДМСО, винные спирт, льняное масло, вазелин, ланолин. Два первых компонента при упаривании фактически испаряются и полезного влияния при применении препарата оказывать не могут.

Главное отличие: экстракцию ведут в горячем /90.100^oC/ 100%-ном димексиде при непрерывном интенсивном перемешивании сырья и экстрагента. В прототипе 40% ДМСО без перемешивания и нагрева.

В качестве экстрагента используют димексид, а не диметилсульфоксид /в прототипе/. Первый менее токсичен, получают его из ДМСО, подвергая его обработке /см. БМЭ, т.7, с.325 и "Инструкцию по применению димексида. Одобрено ФК МЗ СССР 16.02.1972/.

Технологическое и фармацевтическое отличие фитопрепарата от прототипа.

По предложенной технологии степень извлечения биовеществ из сырья повышается, а сроки экстракции сокращаются благодаря тому, что процесс ведут в горячем димексиде /90.100^oC/, в реакторе /диффузоре или экстракторе/ при интенсивном перемешивании. При этом растительная масса и экстракт не вспениваются, так как нет кипения /димексид кипит при 189^oC, плавится при 18^o. Димексид и ПЭО защищают биовещества от инактивации, так как все три компонента сплавляются /"сращиваются"/, при этом молекулы биовеществ покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных нитевидных молекул полиэтиленоксидов-карбоваксов. Эти связи не химические, лабильны. При нагревании до 35-40^oC сплав из полутвердого, твердого состояния переходит в жидкое агрегатное состояние. При этом лекарственные вещества приобретают новые полезные свойства, позволяющие изготавливать стабильные лекарственные формы. Например, гидрофильные, эмульсионные, адсорбционные для линиментов, мазей, суппозиториев, а также сложные инъекционные растворы, содержащие биовещества растений, грибов, и других природных продуктов как отдельно, так и в сочетании с антибактериальными веществами /антибиотики, нитрофураны, сульфаниламиды/.

Соотношение компонентов, мас.

Димексидный фитоэкстракт /димексид по ТУ 6-09-3818-77/ 5-15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный /карбоваск, по ТУ 6-14-826-80/ 20-40
Полиэтиленоксид низкомолекулярный /олигомер по ТУ 6-14-714-79/ До 100
Примеры на соотношение компонентов в фитопрепарате.

Пример 1. Минимальный вариант. Лекарственная форма фитопрепарата линимент.

В качестве растительного сырья взяты цветки ноготков /календулы/ по ГФХ1, в. 2, ФС 5 в количестве 5 г в расчете на 1 л препарата /соотношение: 1 ч. сырья на 10 ч. экстрагента димексида 1:10.

Пример 2. Оптимальный вариант. Лекарственная форма фитопрепарата мазь. В качестве растительного сырья взята трава зверобоя по ГХФ1, ФС-52 в количестве 10 г на 1 л препарата. Соотношение: 1 ч. растительного сырья на 10 ч. экстрагента димексида 1:10.

Пример. 3 Максимальный вариант. Лекарственная форма фитопрепарата Суппозиторий. В качестве растительного сырья взята трава тысячелистника по ГФХ1, ФС-53 в количестве 15 г в расчете на 1 л препарата. Соотношение: 1 ч. растительного сырья на 10 ч. димексида.

По предлагаемой технологии можно изготавливать лекарственные формы практически из всех растений /около 200 видов лек. растений, используемых научной и народной медициной/, грибов и других объектов флоры.

Растительное сырье должно соответствовать требованиям ГФ Х1, в. 2, ФС NN 1.83. Для производственных целей извлечение /экстракцию/ биологически активных веществ проводят в зкстракторе или диффузоре, или в спец. оборудованном реакторе.

В зависимости от вида сырья экстрагируют 2-4 ч: цветки, листья, травы, побеги 2 ч, плоды, семена, клубни, луковицы 3 ч, кору, корни, корневища - 4 ч, смешанное сырье 3 ч. Соотношение: 1 ч. сырья растений на 10-40 ч. экстрагента димексида. Наиболее экономичное соотношение 1:10. Рассчитанное для серии количества димексида /ДМСО/, полиэтиленоксидов /ПЭО/, если необходимо, стерилизуют паровым методом по ГФХ1, в. 2, с. 19. Экстракцию ведут при работающей мешалке в два приема: первая /основная/ и вторая /дополнительная/. Для основной экстракции используют 80% димексида от расчетной /для данной серии/ нормы. Для дополнительной экстракции берут остальной /20%/ димексид. Основная экстракция продолжается в зависимости от вида сырья от 1 до 3 ч. После завершения ее вытяжку /первая порция экстракта/ сливают,процеживают через дозатор, на канюлю которого закрепляют резиновым кольцом стерильную лавсановую ткань в два-три слоя. В реактор с сырьем вливают оставшуюся меньшую часть расчетной нормы димексида /20%/ в горячем виде, предварительно нагревая ее в автоклаве, или в рубашку реактора для нагрева пропускают пар. Дополнительную экстракцию ведут 1 ч независимо от вида сырья. Необходимо иметь в виду, что в реактор вначале вносят рассчитанное количество растительного сырья, а затем вливают димексид, а не наоборот. Обе экстракции ведут при 90-100^oC.

По завершении второй экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального удаления экстракта от сырьевой массы, сливают /процеживают/ через лавсановый фильтр. Вторую порцию экстракта смешивают с первой и отстаивают два дня при 22-25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают /процеживают/ через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс. При проведении этих операций температура экстракта не должна быть ниже 22^oC. Профильтрованный экстракт загружают в реактор, нагревают до 90-100^oC, растворяют ПЭО, внося него небольшими порциями. В рубашку реактора пропускают холодную воду, снижают температуру препарата до 62-65^oC, фасуют его в тару и стерилизуют паровым методом 1 ч при 100^oC. Получают монофитопрепарат, содержащий биовещество растения. По такой же схеме получают полифитопрепарат из сборного растительного сырья.

Технология позволяет получить препарат в виде лекарственных форм при использовании ПЭО с м.м. 2000 /см. минимальный вариант/ линимент, при использовании ПЭО м.м. 3000 /см. оптимальный вариант/ мазь, при ПЭО м.м. 4000-6000 /см. максимальный вариант/ суппозиторий. Хранят препарат в плотно укупоренной таре тубы для линиментов, баночки оранжевого стекла мази, в специальных отлитых формах разного размера-суппозиторий для мелких, крупных животных.

Пример 4. Изготовление фитопрепарата /линимент/ из травы череды трехраздельной по ГФХ1, в. 2, фармстатья 45.

Емкость реактора должна быть на 20% больше объема серии. Например, для серии в 100 л необходим реактор на 120-150 л. Соотношение компонентов по примеру 1 /минимальный вариант/. В расчете на 100 л готового препарата отвешивают, г: травы череды 500, ПЭО, м.м. 2000-20000, ПЭО м.м. 200-400-75000, димексида 5000. Соотношение сырья и экстрагента 1:10/1:10-/ сырья и основы препарата: 1:11,7. Вначале загружают в реактор растительное сырье, затем димексид. Экстракцию ведут в горячем ДМСО /90-100^oC/ при работающей мешалке в два приема. В основную экстракцию, длящуюся 1 ч, используют 4000 ДМСО. Первую порцию вытяжки /экстракта/ сливают, процеживая через лавсановый фильтр первая /грубая/ фильтрация. Для дополнительной экстракции, длящейся 1 ч, используют остальную часть димексида /1000/. При возможности в реактор загружают горячий димексид, предварительно нагретый в автоклаве, или в рубашку реактора пропускают пар. Вытяжку отжимают под прессом, процеживают через лавсановый фильтр, смешивают с первой порцией, отстаивают 2 дня при 22-25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс /основная фильтрация/. С целью ускорения экстракт фильтруют нагретым или применяют давление, загружают в реактор, нагревают до 90-100^oC и растворяют ПЭО, внося его малыми порциями при работающей на сниженных оборотах мешалке.

Снижают температуру препарата до 62-65^oC, пропуская в рубашку реактора холодную воду. Препарат разливают через лавсановый фильтр. С этой целью на канюлю дозатора после обработки ее спиртовым факелом резиновым кольцом закрепляют стерильную двухслойную лавсановую ткань. Охлаждение, разлив препарата проводят при работающей мешалке. Изготовленный препарат при 0-35-40^oC представляет собой лекарственную форму "линимент".

Пример 5. Изготовление фитопрепарата /мазь/ из цветков ромашки по ГФХ1, в. 2, фармстатья 7.

Фитопрепарат /мазь/ готовят в реакторе при работающей мешалке. Соотношение компонентов по примеру 2 /оптимальный вариант/. На 25 л отвешивают, г: цветков ромашки 250, ПЭО м.м. 3000-7500, ПОЭ м.м. 200-400-15000, ДМСО 2500. Соотношение сырья и экстракта 1:10, сырья и основы 1:13. В димексиде /2000/ при 90-100^oC сырье экстрагируют 1 ч, экстракт сливают через дозатор, оборудованный лавсановым фильтром. В реактор загружают остальную часть ДМСО /500/ экстрагируют 1 ч, вытяжку отжимают под прессмо, процеживают, смешивают первую и вторую порции экстракта, отстаивают 2 дня при 22-25^oC, сливают надосадочную часть экстракта, фильтруют. Профильтрованный продукт загружают в реактор, нагревают до 90-100^oC, растворяют ПЭО, снижают температуру препарата до 62-65^oC, фасуют в тару и стерилизуют паровым методом 1 ч при 100^oC. Изготовленный препарат при -10.+35^oC представляет по консистенции лекарственную форму "мазь".

Фитопрепарат /лекарственная форма суппозиторий/ готовят в экстракторе при включенной мешалке. Соотношение компонентов по примеру 3 /максимальный вариант/. На 100 л готового продукта отвешивают, г: указанное в табл. 4 количество каждого растения, соответствующего требованиям ГФХ1. Масса, г: 11 растений сбора 1500, димексида 15000, полиэтиленоксида-карбовакса /высокомолекулярного/ мол.массы 5000 или 6000-40000, полиэтиленоксида-олигомера /низкомолекулярного/ мол. массы 400-45000. Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10.

В экстрактор загружают растительное сырье, перемешивают его, вливают 12000 димексида. Экстракцию ведут при 90-100^oC 1 ч, экстракт сливают через дозатор с лавсановым фильтром, отжимают под фильтр-прессом. В экстрактор с сырьем загружают остальную часть димексида /3000/ повторно экстрагируют 1 ч. Вытяжку отжимают под прессом, процеживают через лавсан, смешивают обе партии вытяжки, отстаивают 2 дня, отсасывают надосадочную часть ее, фильтруют. Профильтрованный продукт снова загружают в экстрактор /реактор/, нагревают до 80-90^oC, растворяют полиэтиленоксид-карбовакс, затем полиэтиленоксид-олигомер, стерилизуют паровым методом 30 мин при 100^oC, снижают температуру продукта /пропускают в рубашку аппарата холодную воду при включенной мешалке до 65-70^oC, фасуют.

Испытание препарата
а) Стабильность физико-химических свойств фитопрепарата. Определяли однородность, цветность, прозрачность, появление неразбивающегося при встряхивании осадка, расслоение на фракции. Фитопрепараты, приготовленные по примерам 1-6, перед контролем расплавляли на водяной бане, сравнивали с исходными через 1,6,12 месяцев. В табл. 5 приведены результаты: в пределах срока годности препараты стабильны.

б) Стерильность. Контролировали на бактериальную и грибную контаминацию в соответствии со статьей "Испытание на стерильность по ГФХ1, с. 187 путем высева на тиогликолевую среду и среду Сабуро. В табл. 6 приведены результаты, свидетельствующие о стерильности препарата.

в) Безвредность /токсичность/ проверяли в соответствии со статьей "Испытание на токсичность" по ГФХ1, с. 182, а также по методу Кербера. На мышах устанавливали: максимально переносимую дозу, ЛД₅₀ и ЛД₁₀₀. Препараты вводили подкожно в области спины. Провели две серии опытов.

I серия опытов: определение безвредности лекарственной основы /без растительных биовеществ/, приготовленной по примерам 1,2,3.

II серия опытов: определение безвредности фитопрепаратов, приготовленных по примерам I /трава череды-линимент/, примеру 2 /цветы ромашки -мазь/, примеру 3 сбор из II растений суппозиторий. Установлено: фитопрепараты хорошо переносятся в дозах, превышающих в 3 раза средние терапевтические дозы известных лекарственных форм фармакологических препаратов.

Технико-экономическая эффективность.

Известно, что лекарственное растительное сырье является ценнейшим источником огромного числа высокоэффективных лекарств, применяемых в медицине. В научной и народной медицине используют более 200 лекарственных растений.

В табл. 7 приведены результаты, свидетельствующие о переносимости препаратов для мышей (по методу Кербера). В отечественной ветеринарии их применяют крайне мало из почти 300 фармакологических препаратов, на которые утверждена НТД по их применению, только 3 /1%/ относятся к фитопрепаратам, да и они фактически скопированы с медицинских рекомендаций /см. Справочник "Ветеринарные препараты", М, 1985, с. 159, 202/. Отсутствие готовых и удобных для применения лекарственных форм главная причина того, что этот огромный, экономически выгодный резерв практически не используется в ветеринарии. Предлагаемые фитопрепараты расширяют ассортимент лекарственных средств. Отдельные из них могут найти применение и в медицине, т.к. превосходят ныне применяемые средства.

При нашем дефиците лекарств, изобилии растительного лекарственного сырья в флоре страны эту возможность следовало бы поставить на службу животноводству. Но в связи с тем, что цены на исходные компоненты, оборудование, энергозатраты, трудозатраты и т.д. меняются почти ежедневно в сторону роста, сравнительную технико-экономическую эффективность рассчитать невозможно. Ясно, что технология их проще, экономичнее, рассчитана на отечественное оборудование, недефицитное сырье. К настоящему времени авторы не располагают достаточным материалом по эффективности фитопрепаратов из-за дефицита сырья.

Область применения.

Все компоненты, входящие в состав предлагаемых фитопрепаратов, используют в медицине раздельно или в составе различных лекарственных средств: см. ГФХ1, ст. 1-83, Фармакопея США, изд. XIV-XX, всех развитых стран мира, БМЭ, т. 7, с. 325 и др.

В ветеринарии фитопрепараты можно применять наружно /рану, ушибы, ожоги, экземы, дерматиты, незаживающие язвы, артриты/, внутрицистерально /маститы/, внутриматочно /эндометриты/, перораль /желудочно-кишечные и др. болезни, аэрозольно в расплавленном виде или при смешивании с водой 1:5 /при распираторных болезнях/ и при других болезнях соответственно рекомендациям по применению фитопрепаратов в медицине.

Использование: фитопрепарат для лечения болезней сельскохозяйственных животных. Сущность: препарат состоит из биологически активных веществ, экстрагированных из лекарственного растительного сырья, димексида и синтетического высокомолекулярного полиэтиленоксида /карбовакса/ и синтетического низкомолекулярного полиэтиленоксида /олигомера/, скомплексованных в адсорбционный сплав. Препарат получают из растительного сырья путем экстракции абсолютным димексидом при 90...100^oC и интенсивном перемешивании в два приема: основная экстракция в течение 1...3 ч в зависимости от вида сырья и после отделения вытяжки дополнительная 1 ч. В отстоявшемся профильтрованном экстракте при той же температуре растворяют полиэтиленоксиды. Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10. Соотношение компонентов, мас.%: димексидный фитоэкстрат 5-15; полиэтиленоксид-карбовакс высокомолекулярный 20-40; полиэтиленоксидолигомер низкомолекулярный до 100. Технология упрощенная, ускоренная. Препарат стерильный, стабильный, хорошо проникает через кожу, слизистые, обладает обезболивающим действием. Способ позволяет получить фитопрепарат в виде лекарственных форм: линимент мазь, суппозиторий. Вид лекарственной формы зависит от использованной марки /молекулярной массы/ полиэтиленоксидов и от количественного их соотношения с другими компонентами. 2 с., 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Фитопрепарат для лечения болезней сельскохозяйственных животных, содержащий экстракт биологически активных веществ лекарственных растений в органическом растворителе, отличающийся тем, что он содержит в качестве экстрагента и органического растворителя димексид и дополнительно высокомолекулярный и низкомолекулярный полиэтиленоксиды при следующем соотношении компонентов, мас.

Экстракт биологически активных веществ лекарственных растений в димексиде 5 15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 20 40
Полиэтиленоксид низкомолекулярный До 100
2. Фитопрепарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит в качестве высокомолекулярных полиэтиленоксидов полиэтиленоксиды с мол мас. 1000 6000, а в качестве низкомолекулярных полиэтиленоксидов полиэтиленоксиды с мол мас. 200 400.

Экстракт биологически активных веществ лекарственных растений в димексиде 5 15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 20 40
Полиэтиленоксид низкомолекулярный До 100
а экстрагирование осуществляют 100%-ным димексидом при температуре 90 - 100^oС и при непрерывном перемешивании компонентов в два приема общей продолжительностью 2 4 ч, после чего полиэтиленоксиды растворяют в горячем экстракте биологически активных веществ лекарственных растений в димексиде.